探案：癌症患者抗PD-1治疗后高热，病因罕见，疗效意外！
探案：癌症患者抗PD-1治疗后高热，病因罕见，疗效意外！作者：王青青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，45岁，浙江人，2018-8-8入中山医院感染病科
主诉：发现鼻咽癌伴淋巴结转移2月，肿瘤免疫治疗后6天，发热3天
现病史：
2018年6月发现颈部淋巴结肿大，彩超示较大者约38*18mm；7-13行淋巴结穿刺活检，病理示低分化鳞癌。7-28鼻咽镜见鼻咽部隆起物，活检病理为“少量非角化性癌”。7-30PET-CT报告鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移。
8-2至香港某医院就诊，接受免疫检查点抑制剂，即抗PD-1治疗，采用pembrolizumab（派姆单抗，商品名：keytruda，健痊得），100mg静脉点滴。08-04行鼻咽增强MRI提示颈部淋巴结较前缩小。自觉颈部淋巴结也明显缩小。
08-06 出现畏寒、发热，Tmax 38.9℃，自服退热药物后，体温仍维持在38.5℃左右，伴全身肌肉酸痛、右膝关节疼痛、臀部皮疹瘙痒，无咳嗽、咳痰、咯血，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，无尿急、尿痛，无胸闷气急、胸痛心悸等不适。
08-07至我院急诊，查血：WBC 9.71*10^9/L，N 83.1%，CRP 72.5mg/L，ALT/AST 97/56U/L，予以头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗，之后出现头部及前胸部皮疹，考虑药物过敏，停用莫西沙星后上述部位皮疹逐渐好转。
2018-08-08监测体温高峰无下降，Tmax 39.2℃，为进一步诊治，收入我科。
既往史：高血压史10年余，目前氯沙坦钾片 50mg qd治疗，血压控制在110/90mmHg。股癣20年，近4天该处皮疹加重伴瘙痒。否认糖尿病病史。
二、入院检查（2018-08-08）
体格检查
T 39.2℃，P 110bpm，R 20次/分，BP 128/76mmHg。右侧颈部触及数枚肿大淋巴结，大者长径2cm左右，质韧，移动度尚可，无压痛。双侧臀部见边缘清晰,稍微隆起的红斑, 有落鳞屑。心律齐，各瓣膜区未及杂音；双肺呼吸音请，未闻及明显啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。四肢关节无红肿。
实验室检查
血常规：WBC 9.64X10^9/L；N 84.4%；HB 144g/l；PLT 150X10^9/L；
炎症标志物：CRP 194.2mg/L；ESR 45mm/H；PCT 0.58ng/mL；
生化：ALT/AST 56/31 U/L；Alb 41g/l；sCr 81μmol/l；
心脏标志物：cTNT 0.038ng/ml；NT-proBNP 1160pg/ml；CK 98U/L；CK-MB 15U/L；
尿常规、粪常规：（-）；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检：（-）；
病毒抗体：EBV-IgA+；EBV-IgM-；CMV-IgG+； CMV-IgM-；风疹病毒IgG+；风疹病毒IgM-；单个核细胞EBV-DNA：<5.0X10^3/ml；血浆EBV-DNA：低于检出下限；CMV-DNA：低于检出下限；
T-SPOT A/B 0/8；
自身抗体：ANA 颗粒1:100，浆颗粒1:100；余均阴性；
肿瘤标志物：CEA 3.1ng/ml；AFP 2.7ng/ml；CA199 21.5U/ml；
细胞免疫：CD4 30.6%；CD8 30.1%；CD4/CD8 1.0；
甲状腺功能：FT3 2.6mmol/l，FT4 13.3mmol/l，TSH 0.74uIU/ml；
出凝血功能：PT 13.1s；D-D 0.57mg/l；
血气分析（不吸氧）：pH 7.49；PO2 67mmHg；PCO2 44mmHg；
血培养：5瓶均阴性；
辅助检查
08-08 心电图：（1）窦性心律；（2）ST段改变(ST段在Ⅱ Ⅲ aVF 导联呈近似水平型压低0.5mm)；（3）T波改变（T波在Ⅰ aVL V4 V5V6 导联倒置≤2.5mm）；（4）ST段在V1 V2 V3 导联呈弓背向上型抬高2-3mm；
08-08 心超：左室壁增厚：室间隔厚度14（6-11mm）；左室后壁厚度13（6-11mm）；左房增大；
08-08 胸部CT：右中肺小结节；两肺慢性炎症；纵隔淋巴结肿大；
08-08 腹盆增强CT：十二指肠降段憩室，余腹盆部CT检查未见异常。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，发现鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移2月。接受抗PD-1的肿瘤免疫治疗（派姆单抗100mg静脉点滴）后4天，出现高热伴肌肉关节痛。入院查血炎症指标升高（CRP 194.2mg/L；ESR 45mm/H；PCT 0.58ng/mL），血培养阴性；胸部CT显示，与5天前比较，双下肺新增散在斑片纤维病灶；血气分析为低氧血症（PaO2 67mmHg）。心电图示肢体导联及胸导联ST-T改变，较治疗前心电图加重，提示新出现的心肌损伤；心超示左室壁增厚；头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗2天效果不佳。病情和诊断考虑如下：
免疫相关不良反应（irAE）：这是肿瘤免疫治疗独特的副作用，与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同，抗PD-1药物是调动人体自身的免疫功能，在强化抗肿瘤效应的同时，可能会引起免疫相关的不良反应，文献报道容易受到损伤的部位包括皮肤、肌肉骨骼、肠道，可出现皮疹、腹泻、发热等不适。肺部累及多表现为间质性肺炎，心脏累及少，文献报告发病急，死亡率高。也有腺体（甲状腺和脑垂体等）和神经系统累及报告。本例抗PD-1治疗后4天出现发热，实验室和辅助检查显示肺部间质改变、以及心肌损伤表现，首先考虑免疫相关不良反应，心肺累及。与文献报告相比，本例出现时间似乎过于快速，因为通常是给药1周甚至更长时间才出现的。
病毒性心肌炎：本病好发于儿童和40岁以下的成年人，柯萨奇B组病毒最常见，多数患者发病前有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染，3周内出现心脏表现，可有胸闷、心悸等不适，伴心肌损害（心电图ST-T变化，血清cTNT、CK-MB升高等），炎症指标升高。本例患者短期内出现高热、乏力、心肌损害表现和炎症标志物升高，虽无胸闷胸痛、心功能不全表现，仍需考虑该病。可进一步查柯萨奇病毒抗体、肠道病毒RNA、动态随访心电图及心肌损伤标志物、肌酶等协助诊断。
感染性肺炎：患者高热、乏力，虽然无咳嗽咳痰和气急表现，但CT示新增肺部散在斑片和纤维病灶，血氧分压下降，炎症标记物尤其是PCT升高，除了irAE肺累及（间质性肺炎）外，感染性肺炎也需要考虑。进一步检查可以做相关的微生物检测，也可进行诊断性治疗，根据治疗反应进行鉴别。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
08-08 密切监测心电图，完善心病毒检测。心内科急会诊：考虑心电图改变与心肌肥厚、导联位置（V1导联）等有关，心肌酶轻度升高可能与严重感染有关，建议积极控制感染，密切随访心肌酶；
08-08 美罗培南1g q8h+更昔洛韦0.25g q12h抗感染治疗；
08-09 cTNT 0.038升至0.045ng/ml；柯萨奇病毒抗体（B组IgG/IgM+）、肠道病毒RNA（阴性）；冠脉CTA：冠脉三支散在软斑块，管腔稍狭窄。左前降支近中段表浅心肌桥，管腔轻度狭窄；
08-09 Tmax 39.7℃，复查hs-CRP 173.2mg/l，PCT 0.61ng/ml。考虑感染和irAE均可能，继续上述抗感染治疗，抽血送mNGS检测（2天后报告为阴性）。加甲泼尼龙20mg iv qd；
8-10 复查心超提示心肌增厚明显，斑点追踪现象提示心肌水肿。体温转平，复查cTNT恢复至正常水平，心电图ST-T段无动态改变；
8-10 肿瘤内科会诊：irAE（免疫性心肌炎不除外）。根据会诊意见，甲泼尼龙加量至40mg qd iv；
8-11 复查：ANA颗粒1:320；甲状腺功能正常； 血气分析PaO2 70mmHg；
8-12 T 38.4℃，再次行血培养（后报告阴性）。甲泼尼龙加量至40mg q12h；
8-13 复查胸部CT：肺部病灶较08-08有所吸收；皮肤科会诊：考虑股癣，建议皮肤活检以鉴别，患者拒绝，予以联苯苄唑软膏外涂治疗；
8-14 血气分析PaO2 83mmHg；综合考虑，感染可能不大，停用更昔洛韦和美罗培南；
8-15 复查心超：左室壁厚度较前减少（室间隔厚度12mm，左室后壁厚度11mm）；心电图：ST段回落；皮疹明显好转；
8-16 行心脏增强MRI：左室下壁、室间隔增厚，左室心肌散在水肿伴少许延迟强化，心肌炎性病变可能；
8-17 体温平。炎症标志物显著下降：hs-CRP 降至3.4mg/l，ESR 28mm/h，PCT 0.06ng/ml，心脏标志物降至正常，心电图及心超改变均较前好转。甲泼尼龙减量至40mg qd 口服，出院。
体温及治疗经过
炎症标志物
图
心脏标志物（cTNT和NT-proBNP）变化
出院后随访
8-20 复查炎症标志物、心脏标志物均正常水平；心电图示T波在上述导联中恢复至直立；提示心肌由损伤逐渐恢复至正常
8-21 甲泼尼龙减量为32mg qd po；
8-24 复查心电图、心超-，心脏MRI增强提示心肌水肿较前好转，激素减量为24mg qd po；8-24心脏MRI增强：左室壁厚度正常上限，右室壁未见肥厚
8-27 开始在外院接受肿瘤化疗。激素减量至16mg，体温平稳，心脏标志物正常水平。
8-29 右侧臀部皮疹逐渐好转，仅剩左侧臀部少许皮疹。
门诊继续随访中...
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
抗PD-1免疫治疗相关不良反应：
○ 免疫相关性心肌炎
○ 免疫相关性间质性肺炎
鼻咽癌伴口咽、颈部及纵膈淋巴结转移
诊断依据：
患者中年男性，鼻咽癌伴多处淋巴结转移，接受抗PD-1肿瘤免疫治疗。4天后出现高热、炎症指标升高，胸部CT示两下肺炎症病灶伴氧分压下降；心脏标志物、心电图、心超及增强MRI均提示心肌损伤表现，血培养、血二代测序等检查未发现病原体；结合心电图、心脏影像学检查，可符合心肌炎诊断。虽心肌病毒柯萨奇B组病毒IgM/IgG阳性，但临床症状及起病过程不符。甲泼尼龙治疗后体温平，炎症标志物及心肌损伤标志物迅速下降，心电图T波恢复，心超、心脏增强MRI均提示心肌水肿明显缓解，胸部CT病灶也较快吸收。综合这些表现和治疗反应，本例考虑肿瘤免疫治疗相关不良反应诊断明确，合并感染的可能性也不大。
六、经验与体会
肿瘤的免疫治疗目前正在迅速发展，已成为治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等的重要选择。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPIs）是免疫抑制治疗的一种，该类药物通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，增强T细胞的免疫应答来消除肿瘤。ICPIs 分为两大类：一类为细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/细胞程序性死亡受体配体-1（programmedcell death-ligand1,PD-L1）抑制剂,如pembrolizumab,nivolumab 和atezolizumab等；另一类为细胞毒T细胞相关抗原-4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）抑制剂，如ipilimumab; 目前国内已展开了不少关于ICPIs的临床试验，并取得了很好的疗效结果。
与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同，免疫抑制治疗在强化抗肿瘤效应的同时，会引起一系列免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），这不仅需要肿瘤内科医师关注，更需要其他相关科室（包括感染科、皮肤科、呼吸科、消化科、心脏科、内分泌科、神经内科等）医师学习、鉴别。该类不良反应主要因免疫耐受失衡引起，可导致多系统多脏器受累。其中皮肤受累最常见，表现为多样性，如皮疹、瘙痒、白斑等。在CTLA-4抑制剂中发生率占37-70%，PD-1/PD-L1抑制剂中占17-37%，多出现在接受治疗后5周-4.2月；其次，肠道炎症、腹泻在PD-1/PD-L1抑制剂使用中也较常出现（发生率分别为8-27%，≤19%），多发生在用药后5-10周；还有研究报道0-10%患者使用PD-1/PD-L1抑制剂2-24月后可出现肺炎，主要表现为呼吸困难、咳嗽不适，胸部CT可表现多样，如局灶或弥漫性磨玻璃影、结节影、实变影等。此外内分泌毒性、肌炎、心肌炎等不良反应发生率较少见，其中心血管系统不良反应发生率仅占0.09%，而一项MATA分析中统计心肌炎占45%，其余还包括传导阻滞、心律失常等，总体死亡率达35%。故及时诊断、治疗对该类患者的预后极其重要。
本例患者发热为主要症状，伴心肌酶升高，需首先警惕心肌炎，分为感染性和非感染性。对于心肌炎的诊断，欧洲心脏病学会2013年发表了关于心肌炎的诊治声明，建议内膜下心肌活检作为诊断心肌炎及病因的金标准。但因操作技术要求高及风险较大，临床实施较困难。目前更多研究通过心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）中的表现进行心肌炎的诊断，常用的参考标准是Lake Louise标准，符合以下至少2条可诊断心肌炎：T2WI上表现为心肌周围局灶性或弥漫性高信号；早期强化序列显示强化；延迟增强序列显示异常高信号；该标准诊断心肌炎的准确度达80%。该例中因患者自身顾虑，未行心肌活检；但其发病初期的CMR出现了T2相局灶性高信号；延迟增强系列显示部分区域高信号；结合心肌酶升高、心电图及心超改变可确诊心肌炎。通过本案例总结经验，但疑诊心肌炎时，我们需尽早行CMR检查协助诊断，并有研究发现，通过CMR获知心肌受累范围及功能受累情况，可以协助判断预后及评估疗效。
2018年美国临床肿瘤协会制定了irAEs的指南，并且根据严重程度，将不良反应分为4类，由此制定治疗方案。该例患者不良反应包括肺1级，心2级；根据不良反应等级，进行激素治疗。而累及心脏时，因其突发、发展迅速的特点，均需要进行停药并激素治疗（泼尼松1-2mg/kg），对于激素治疗无明显效果者，需要予以甲泼尼龙1g qd并且联合免疫抑制剂如英利昔单抗等。故对于心脏累及患者，需密切评估病情及疗效，根据治疗反应调整激素剂量。改善预后。文献报道，irAEs同时出现肺、心累及的病例很少，在我国，尚属首次报道。本例中这一严重并发症，及时发现、正确诊断、针对性用药，是最终获得成功救治的关键。该类不良反应的诊断，属于排他性诊断，尤其对于恶性肿瘤晚期的患者在治疗过程中出现发热、腹泻等不适，需鉴别排除感染因素引起，才可使用激素治疗。随着ICPIs药物的广泛使用，感染科医师需要提高警惕，对于发热患者，需在积极鉴别感染性疾病的同时，需考虑到irAEs。该例患者发热症状与抗PD-1治疗有明确时间相关性，故入院时即考虑irAEs的可能性，早期查阅相关文献，请肿瘤科会诊，及时予以激素治疗，故治疗效果满意。
该病例中，患者接受免疫治疗后评估颈部淋巴结肿大明显好转，但因心脏不良反应，暂停了PD-1抑制剂药物治疗。指南中建议无论心脏受累程度级别高低，均应停止ICPIs药物，且不建议再次使用该类药物。
参考文献
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