探案：“深藏不露”的发热原因
探案：“深藏不露”的发热原因作者：姚雨濛、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
男性，49岁，江西人，2018-06-13入住中山感染病科
主诉：反复发热1年
现病史：
2017年6月起无明显诱因下出现反复发热，Tmax 39.5℃左右，伴有畏寒，否认其它伴随不适。发热间隔数日至2周不等，当地诊所通常静滴药物（具体不详）1日后体温恢复正常，或持续2-3天后自行下降至正常。在当地医院，自述多次验血及胸部CT均无异常发现。
入院前3日再次出现发热伴畏寒，Tmax 39.6℃，否认其他伴随症状，遂至我科就诊，拟“发热待查” 收入院。
神清，精神可，胃纳夜眠可，二便正常，一年内体重减轻5kg。
既往史及个人史：诊断2型糖尿病2年余，口服阿卡波糖及格列美脲。从事厨师工作。
二、入院检查（2018-06-13）
体格检查
T：37℃，P：82次/分，R：20次/分，BP：130/85 mmHg
神清，精神尚可，浅表淋巴结未及明显肿大，心脏各瓣膜区未及杂音，双肺呼吸音清，未及干湿罗音，全腹软，无压痛、反跳痛，神经系统检查(－)。
实验室检查：
血常规：Hb 111g/L，WBC 7.21*10^9/l，N%：66%；PLT 259*10^9/L；
尿常规： RBC阴性，蛋白阴性，WBC阴性，葡萄糖阴性
粪常规：RBC、WBC阴性，粪隐血：阴性
炎症标志物： ESR 88mm/H；hsCRP 34.2mg/L；PCT 0.06ng/mL
生化：Alb 36g/L，ALT/AST：8/11U/L，sCr：99umol/L
随机血糖3.9mmol/L，糖化血红蛋白5.0%
出凝血功能、D-二聚体：正常范围
细胞免疫：正常范围；
HIV抗体:（-）；
T-SPOT.TB A孔14/B孔13；隐球菌荚膜抗原：（-）
EBV-IgA, IgM:（-）；血浆、单个核EBV-DNA:（-）；CMV-IgG(+),IgM:（-），DNA:（-）
甲状腺功能：fT3、fT4、sTSH :（-）；
ANA、自身抗体谱、ANCA：（-）；
肿瘤标记物：细胞角蛋白19片段 5.1ng/mL（正常范围<3.3）；SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均阴性
免疫固定电泳：（-）
辅助检查：
心电图：正常心电图；
心脏彩超：静息状态下经胸心超未见明显异常。
三、临床分析
患者中年男性，慢性病程，表现为反复高热伴体重减轻，外院多次查血常规、胸部CT，均未见明显异常。本次入院查体、实验室和辅助检查提示血沉、C反应蛋白升高，但血白细胞和降钙素原正常范围。除T-SPOT.TB、细胞角蛋白19片段轻度升高外，无阳性发现，符合不明原因发热（Fever of Unknown Origin，FUO）诊断，需考虑以下疾病：
感染性疾病：通常发热的病程越长，感染性疾病的可能性越低，但该患者仍需要考虑慢性、隐匿性感染可能，如：结核病、布氏杆菌病、心内膜炎、腹盆腔深部脏器脓肿等。我国的FUO患者中，感染性疾病以结核病多见，尤其结合本患者T-SPOT.TB轻度升高，需要进一步完善胸部及腹盆部影像学（如增强CT、MR、PET/CT等），评估是否存在潜在病灶，可进行布氏杆菌病抗体，必要时做经食道心超等检查。
肿瘤性疾病：包括实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤在内的多种疾病可引起慢性发热。在引起FUO的肿瘤性疾病中，尤以淋巴瘤、肾上腺或肾脏肿瘤最为常见。该患者需进一步完善胸腹盆影像学寻找肿瘤性疾病的可能线索。同时需要进行骨髓穿刺及活检术除外淋巴造血系统肿瘤，必要时可行头颅影像学及胃肠镜等检查。
风湿免疫性疾病：我国FUO患者中，免疫性疾病以成人Still病多见，该患者白细胞正常范围，否认关节痛、皮疹等症状，不考虑该诊断；入院后查自身抗体均阴性，其他风湿免疫性疾病可能性也不大，但尚不能除外大动脉炎、自身抗体阴性血管炎诊断，可考虑通过PET/CT寻找是否存在糖代谢增高的病灶以明确或排除此类疾病诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-06-13 入院夜间T 39.2℃，抽取血培养（需氧2瓶，厌氧2瓶，真菌1瓶）。
2018-06-14 PET/CT提示右侧锁骨区和纵隔多发糖代谢异常增高的肿大淋巴结，炎性病变可能，淋巴造血系统肿瘤累及不除外。
2018-06-14 因临床分析及PET/CT结果考虑淋巴瘤不能除外，行骨髓穿刺+活检排除血液系统疾病；同时抽骨髓液作需氧、厌氧培养。
2018-06-15 超声引导下右锁骨上淋巴结穿刺活检。当天初步病理报告：肉芽肿性病变，待特染及酶标。
2018-06-16 穿刺淋巴结组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌及细菌培养均阴性。
2018-06-18 右锁骨上淋巴结组织NGS检测报告（2018-06-15采集标本）：未检出特殊病原体。
2018-06-19 血培养和骨髓培养结果：需氧菌、厌氧菌和真菌，均报告阴性。
2018-06-19 根据锁骨上淋巴结活检的病理报告肉芽肿性淋巴结炎，结合T-SPOT.TB轻度升高（A孔14/B孔13），本例考虑结核或NTM病可能。故予异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+克拉霉素0.5g q12h+左氧氟沙星0.4g qd口服，兼顾抗结核和NTM治疗。
2018-06-20 右锁骨上淋巴结活检补充病理（2018-06-15采集标本）：肉芽肿性病变,抗酸等特染及酶标均无特殊发现。
2018-06-21 骨髓穿刺涂片+活检报告提示无血液系统疾病证据。
2018-06-21 为进一步明确纵膈肿大淋巴结性质，行支气管镜检查+Ebus：支气管管腔通畅，粘膜光滑，右肺中叶行灌洗，回收液送检。中央超声：探及7组、4R淋巴结直径分别约17mm、10.6mm，超声引导下分别行经支气管镜活检术，标本送液基细胞学及组织病理学检查。
细胞涂片（7组+4R组纵膈淋巴结）：见大量凝固性坏死，少量炎症细胞，可疑类上皮细胞，倾向肉芽肿性病变（TB可能）；
灌洗液及纵膈淋巴结组织：涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌：阴性；细菌培养：阴性；真菌、分枝杆菌培养：出院前报告未出。
2018-06-25 停止发热9天，随访炎症标记物下降好转，予出院。嘱继续异烟肼+利福平+克拉霉素+左氧氟沙星口服治疗，门诊随访。
治疗后反应：体温单
出院后随访
2018-07-03 纵膈淋巴结穿刺组织的分枝杆菌培养结果（2018-06-21采集）：非结核分枝杆菌（NTM）生长。
2018-07-30 患者门诊随访，发现肝酶升高（ALT/AST 112/90U/L），复查胸部CT示原肿大的右侧锁骨上及纵膈淋巴结较前缩小。故予加强保肝治疗，同时根据NTM培养阳性的结果，调整抗感染方案为异烟肼0.3g qd+克拉霉素0.5g q12h+乙胺丁醇0.75g qd口服。
2018-08-20 纵膈淋巴结培养的NTM菌种鉴定回报结果为脓肿分枝杆菌。
2018-09-13 门诊随访，无发热，肝功能ALT/AST 70/35U/L,CRP 0.4mg/L,ESR 16mmHg，胸部CT：纵膈多发肿大淋巴结较前进一步缩小。继续原方案治疗，辅以保肝治疗。
2018-10-08 电话随访，经过近3月治疗，患者体温平，体重恢复起病前水平，目前仍在接受抗分枝杆菌治疗、规律随访中...
治疗后反应：外周血白细胞及炎症标记物
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
锁骨上和纵膈淋巴结脓肿分枝杆菌感染
诊断依据：
患者为中年男性，以发热和消瘦为主要表现，慢性病程，影像学提示右侧锁骨上淋巴结、纵膈多发淋巴结肿大，PET/CT提示病灶糖代谢升高。淋巴结穿刺病理为肉芽肿性病变伴坏死，未见恶性肿瘤依据。纵膈淋巴结穿刺组织培养为NTM生长，菌种鉴定为脓肿分枝杆菌。经抗分枝杆菌治疗，患者未再发热，体重恢复，ESR和CRP等炎症标志物降至正常，随访CT示原肿大淋巴结逐渐缩小，因此本病诊断可以明确。
六、经验与体会
尽管医学技术发展，但仍有15%-30%的不明原因发热（FUO）最终无法明确诊断。FUO诊断过程，往往非常耗时且困难重重，有时候还得不到患者及家属的理解，带给临床医生巨大的压力，以至于被称为“内科医生的噩梦”。本例患者沟通良好，积极配合检查，接受了包括较为昂贵PET/CT，以及锁骨上淋巴结穿刺、骨髓穿刺活检和支气管镜+超声下纵膈淋巴结穿刺活检，最终获得明确诊断。文献报道FUO中感染性疾病所占比例呈明显下降趋势，而且临床表现更为隐匿，或诊断过程更为艰难曲折。
18F-FDG可提示细胞内葡萄糖代谢升高，常用于肿瘤性疾病的诊断与鉴别诊断，其实糖代谢升高也见于感染与炎症性疾病。18F-FDG PET/CT由于敏感性高、扫描范围广，可以发现临床上或传统影像学检查无法发现的病灶，近年来国际上越来越多被用于FUO的诊断中。向临床医师进行的问卷调查显示，绝大多数患者从PET/CT检查中获得额外诊断信息、从该项检查中获益。我国12家医院的多中心研究显示，376例不明原因发热患者中，95.2%的患者通过PET获得阳性发现。
NTM引起的人类疾病主要包括NTM肺病、NTM淋巴结病、NTM皮肤软组织与骨病，以及严重免疫抑制人群中的播散性NTM病，其中淋巴结病多见于婴幼儿、儿童中颈淋巴结炎，或继发于NTM肺病的纵膈淋巴结炎。本例为免疫功能正常的成年，且无肺实质病变，仅表现为纵膈与锁骨上淋巴结炎，较为罕见，以至于成为FUO的元凶。
不同NTM菌种引起的临床疾病相似、难以通过临床表现鉴别，同时菌种之间对常用抗分枝杆菌的药物的敏感度差异较大，因此国际上发布的指南，建议对临床分离的NTM，应该鉴定到菌种水平。本例最终菌种鉴定为“脓肿分枝杆菌”，属于快生长型NTM，常见而难治的NTM菌种。
值得指出，由于脓肿分枝杆菌不同亚种之间，耐药情况也存在明显差异，因此指南建议，对脓肿分枝杆菌，应通过适当的分子技术鉴定至亚种，并且进行克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁的药敏试验，若条件允许，最好包括替加环素、亚胺培南、米诺环素、多西环素、莫西沙星、利奈唑胺、复方新诺明和氯法齐明。遗憾的是，目前我国许多临床实验室尚无法常规开展菌种鉴定与药敏测试工作，不少患者无法得到更个体化的药物选择。幸运的是，本位患者经过初步经验性治疗，已获得较满意的治疗效果。
参考文献
Mourad O, Palda V, Detsky A S. Acomprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin.. Archivesof Internal Medicine, 2003, 163(5):545-51.
Wang Q, Li Y M, Li Y, et al. 18 F-FDGPET/CTin fever of unknown origin and inflammation of unknown origin: a Chinesemulti-center study. European Journal of Nuclear Medicine & MolecularImaging:1-7.
Haworth C S, Banks J, Capstick T, et al.British Thoracic Society guidelines for the management of non-tuberculousmycobacterial pulmonary disease (NTM-PD). Bmj Open Respiratory Research,2017, 4(1):ii1. 感谢老师分享、学习、、、、、、、、、、、
感谢老师分享、学习了。 不错的借鉴学习，该项目真的很不错。希望能继续开办下去
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