探案：“声嘶3月的年轻男性，背后还有更深的故事”
探案：“声嘶3月的年轻男性，背后还有更深的故事”作者：苏逸 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，33岁，江苏人，2018-09-12入住中山医院感染病科
主诉：渐进性声嘶3月余，发热伴头痛半月
现病史：
2018-06-10感冒后出现声嘶，否认咳嗽咳痰、痰中带血，无吞咽困难；2018-06-22症状加重，喉镜检查：右侧声带全程粗糙新生物，双侧声带运动好；2018-06-29耳鼻喉科住院，行喉探查术+软组织活检术，术后病理:（右声带肿物）活检组织内较多泡沫样组织细胞，特殊染色提示大量真菌孢子，考虑真菌感染，特殊染色六胺银(+)，PAS(+)，同时找见抗酸(+)细菌；耳鼻喉科考虑炎症病变，但未予治疗。
2018-08-30无明显诱因发热，体温38-39℃，伴畏寒、头痛， 否认咳嗽咳痰、胸闷胸痛、腹痛腹泻、尿频尿急等。2018-09-05我院血常规：WBC:9.96X10^9/L，N%:77.6%， ESR：30mm/H，CRP：23.4mg/L；总胆红素: 37.4μmol/L；直接胆红素:17.8μmol/L；ALT：20U/L；AST：23U/L；尿素：11.2mmol/L；肌酐：213μmol/L；估算肾小球滤过率:34ml/min/1.73m2；尿酸:654μmol/, G试验 148.8，T-spot A/B: 1/1。隐球菌荚膜抗原阳性，滴度为1：80。
2018-09-07胸部CT：右肺下叶薄壁空洞病灶，炎性或结核灶可能。2018-09-12拟“肺部及喉部病变原因待查”收入院。
既往史：高血压病史8年余，予以科素亚0.1g qd，络活喜5mg qd降压治疗。7年前因尿毒症行同种异体肾移植术（其父给予），目前环孢素50mg bid+麦考酚酯0.5g bid+强的松8mg qd抗排异治疗。 2018-6-28发现乙肝大三阳，未予抗病毒治疗。
二、入院检查（2018-09-12 ）
【体格检查】
T：39.0 ℃ P：104 次/分R：24 次/分 BP：90 / 63 mmHg
神志清，声音嘶哑，皮肤巩膜无黄染，双肺未及啰音，心脏未及杂音，双下肢不肿
【实验室检查】
血常规：WBC 7.73 *10^9/L，N%：76.5%， Hb 124g/L，PLT 238*10^9/L；
尿常规：白细胞 4/ul, 红细胞 8/ul
炎症标志物：PCT：0.47ng/ml，CRP 17.2mg/L，ESR50mm/H；
肝肾功能：总胆红素 39.7 umol/L，直接胆红素 17.7 umol/L，肌酐 332 umol/L，尿素 11.7mmol/L
细胞免疫：淋巴细胞总数737.3 cell/uL，CD4 35%，CD8 33.2%，CD4/CD8 1.1
肿瘤标志物、凝血功能、甲状腺功能：（-）
自身抗体、免疫球蛋白、补体：（-）
病毒：CMV-DNA：(-)；EBV-DNA：血浆：5.35*10*3/l，单个核DNA：4.77*10^4/l；HBV-DNA：3.64*10^5/L；
【辅助检查】
09-13 心脏彩超： 左室壁稍后，极少量心包积液
09-13 腹盆部CT: 肾移植术后，双肾萎缩，左肾囊肿
09-13 头颅MRI: 脑内小缺血灶，双侧副鼻窦炎
09-13 喉镜：右侧声带中后段边缘见淡红色肿物，表面粗糙，与前次相仿
三、临床分析
患者年轻男性，有免疫抑制基础，亚急性病程，临床表现为发热及声嘶，病变累及肺、喉部，实验室检查提示炎症标记物升高，血清学示隐球菌夹膜抗原阳性，T-SPOT阴性，病理活检组织内较多泡沫样组织细胞，见大量真菌孢子，考虑真菌感染，特殊染色（PAS、六胺银、抗酸）均为阳性；肺部CT示右肺下叶薄壁空洞。综合上述，需考虑以下疾病：
隐球菌感染：免疫抑制患者，隐球菌夹膜抗原1：80，喉部病理见泡沫样组织细胞，大量真菌孢子，PAS及六胺银染色阳性符合隐球菌病。患者肺内病灶位于右下肺，病灶伴有小空洞，可为隐球菌病的肺内表现。考虑该患者为多部位隐球菌感染。病灶累及2个部位，可能是肺部病灶经气道播散至声门，但也不能完全除外血行播散之可能。
分枝杆菌感染：包括结核和非结核分枝杆菌。病变的声带活检组织，病理科抗酸染色阳性，胸部CT示薄壁空洞，T-SPOT不高，故需考虑非结核分枝杆菌（NTM）感染可能，但此患者的声带活检的病理报告为大量真菌孢子，是否合并感染，可以请我院病理科复核。喉结核时有报告，但本例T-SPOT 不高，肺部病灶系薄壁空洞，与NTM感染相比，结核的可能性则更小。
曲霉菌病：声带病灶和肺部空洞，曲霉病也有可能，但此患者病理报告仅为真菌孢子，未见真菌菌丝，因此曲霉感染的可能性较小。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-09-12 考虑隐球菌感染（累及喉部、肺部），因PCT偏高，不除外合并细菌感染可能，根据患者肌酐清除率，使用氟康唑0.2g qd+美罗培南0.5g q8h抗感染治疗，第二天起热退，仍诉头痛。
2018-09-13 病理会诊，考虑隐球菌诊断明确，抗酸阳性菌为认为是“污染”可能大。
2018-09-14 消化科会诊考虑慢性乙型病毒性肝炎，建议恩替卡韦分散片0.5mg q72h。
2018-09-15 血培养真菌瓶：1瓶，70h报阳。
2018-09-15 考虑存在隐球菌血流感染，调整抗真菌药物为氟康唑0.3g qd+氟胞嘧啶1.5g bid 。随访炎症标记物较入院时均有下降， PCT：0.35ng/ml，CRP 15.9mg/L，ESR 14mm/H，当日停用美罗培南。
2018-09-18 血培养阳性，菌种鉴定为新生隐球菌。
2018-09-20 由于血培养隐球菌阳性，考虑存在血流播散，虽头颅MRI增强未见异常，仍不能除外隐球菌脑膜炎，故予腰穿检查：CSF压力130mmH20，白细胞 125/mm3，红细胞100/mm3，单核细胞98%；CSF生化：蛋白 0.51g/L，葡萄糖1.7mmol/L，（同步血糖6.3mmol/L），氯 123mmol/L；脑脊液乳胶凝集试验：1:10；脑脊液涂片找隐球菌：（+）
2018-09-20 血培养隐球菌药敏回报：氟康唑MIC=4
2018-09-23 脑脊液NGS结果回报：新生隐球菌
2018-09-23 随访肌酐196umol/L，较前下降，根据氟康唑MIC值及肌酐清除率调整感染方案为氟康唑0.4g qd+氟胞嘧啶1.5g bid
2018-09-30 氟康唑谷浓度：40mg/l(09-25送检)，调整氟康唑剂量为0.3g qd
2018-10-03 诉恶心呕吐明显，查体：脑膜刺激征（-），急查炎症指标及血培养，因炎症指标显著上升（PCT 1.46ng/ml) ，加用美罗培南1g q12h
2018-10-07 复查血培养回报阴性(10-03留取)
2018-10-09 复查腰穿，CSF常规：白细胞 32/mm3，单核细胞78%，生化：蛋白 0.24g/L，葡萄糖 2.4mmol/L，氯 108mmol/L，免疫球蛋白：结果正常，涂片找隐球菌：（-）；脑脊液隐球菌荚膜抗原：（-）。
2018-10-09 复查氟康唑浓度：27.3mg/l，未予调整氟康唑剂量。
2018-10-11 仍有反复恶心，考虑与氟胞嘧啶副反应相关，减少氟胞嘧啶剂量，患者恶心明显好转，出院带药氟康唑0.3 qd+氟胞嘧啶1g q12h。
出院后随访
出院后未再发热，未有恶心呕吐，声嘶缓解。
2028-11-09复查PCT0.13ng/L，CRP 0.6mg/L，ESR19mm/H，肌酐 184umol/L
2018-11-09 复查胸部CT:较前明显吸收，复查喉镜，好转明显
继续氟康唑0.3 qd+氟胞嘧啶1gq12h口服治疗中…
治疗后反应
体温变化及用药情况
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
播散性隐球菌病（喉、肺、脑和血流）
肾移植术后
慢性乙型病毒性肝炎
诊断依据：患者肾移植术后长期服用免疫抑制剂，亚急性起病，期初表现为声音嘶哑，后出现发热头痛，炎症标志物升高，喉部活检病理示炎性肉芽组织，特殊染色可见大量六胺银及PAS阳性真菌孢子；血隐球菌夹膜抗原1:80,血培养新生隐球菌阳性；CSF找见真菌孢子、CSF隐球菌荚膜抗原阳性，肺部影像学可符合肺隐球菌病表现；使用抗隐球菌病后未在发热，头痛缓解，血培养转阴，CSF白细胞降低、隐球菌滴度转阴，肺内和喉部病灶基本吸收，故播散性隐球菌病诊断成立。
六、经验与体会
隐球菌为机会性感染病原体，对于免疫抑制者需考虑到此类病原体。AIDS、长期使用皮质激素、器官移植、肿瘤化疗、糖尿病等患者，是隐球菌病的高危人群。该患者肾移植术后、长期服用免疫抑制剂，亚急性起病、初期全身中毒性症状不明显，需考虑到低度毒力的病原体感染可能，包括隐球菌感染。
隐球菌播散性感染指出现至少两处不连续病灶。该患者起病在喉部，后发现肺部病灶，虽然有经气道播散可能，但血行播散不能完全除外。入院后在使用抗真菌药物治疗前，行血培养，结果发现血培养有隐球菌生长，证实血流感染并提示存在血行播散。头颅增强MRI未发现脑膜强化及脑实质病变，但腰椎穿刺进一步证实有中枢神经系统累及。此结果再次表明，头颅增强MRI阴性，不可以轻易除外中枢神经系统感染，对于疑似病人建议同时腰椎穿刺脑脊液检查，以明确是否存在颅内感染。
该患者为肾移植术后播散性隐球菌病，指南推荐器官移植受者的治疗方案为两性霉素B或两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶的诱导治疗方案，但也同时指出考虑到两性霉素B存在肾毒性风险，故在肾移植中应谨慎使用，不推荐两性霉素B作为肾移植患者的一线用药。如果需要使用，两性霉素B的耐受剂量不确定，建议每日使用0.7mg/kg，并密切监测肾功能。目前已有文献报道使用氟康唑联合氟胞嘧啶成功救治肾移植术后隐球菌脑膜炎的病例。本例选择氟康唑联合氟胞嘧啶的治疗方案，并最终取得成功。
氟康唑具有高度口服的生物利用度和线性药代动力学，因主要是肾脏排泄，肾功能损害患者需要下调剂量，因此在治疗初期，经与临床药师沟通后采用起始0.2g qd的治疗方案，在严密监测肾功能逐渐好转后才逐渐提高剂量，保证了临床治疗的安全性。指南强烈推荐在使用氟康唑时进行药物浓度检测，该患者服用免疫抑制药物，会与三唑类药物相互作用，因此药物浓度检测更加重要。指南推荐在治疗重症感染时，氟康唑浓度达到15-20mg/L，该患者使用氟康唑0.4g qd情况下测得浓度较高，调整日剂量后仍稍高于指南推荐的浓度值，考虑到该治疗剂量有效，且临床密切监测下未出现肝肾功能的毒副作用，故未再调整剂量。
由于了解并洞悉更多的循证医学依据及感染性疾病相关的国际指南，了解细菌真菌的最新耐药状况，并能早期合理的使用抗生素，根据最新文献报告，感染病专家在处置非艾滋病患者的隐球菌感染时，更能从全局的视角分析和诊治疾病，减少感染性疾病的误诊和漏诊可以显著降低患者90天内的病死率，显著改善患者的预后。
参考文献
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Andrej Spec,Margaret A. Olsen, KrunalRaval, et al.Impact of Infectious Diseases Consultation on Mortality ofCryptococcal Infection in Patients Without HIV. Clinical Infectious Diseases,2017;64(5):558–64 感谢老师的案例分享、学习了、、、、、、、、、、、、、、
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