探案：这个季节高热咳嗽，会是“猛如虎”的重症流感吗？
探案：这个季节高热咳嗽，会是“猛如虎”的重症流感吗？作者：金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，67岁，上海人，农民，2018-02-12入中山医院感染病科
主诉：发热伴咳嗽咳痰10天
现病史：
2018-01-30因头晕于当地医院静脉用活血药物，2018-02-01晚发热，自测T 39.5℃，次日开始咳嗽咳痰，咳白色粘痰，伴胸闷、气促。于奉贤区中医医院就诊，查CRP 9.77mg/L, WBC 9.8*10^9/L,N 81.5%；咽拭子甲流/乙流抗原：阴性；胸部CT：两肺纹理增深，两肺多发微小结节，诊断为“急性支气管炎”，先后予左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢吡肟、甲强龙治疗，至2018-02-08症状无改善，Tmax持续大于39℃，复查胸部CT：肺内病变较前进展，考虑病毒性肺炎，建议上级医院诊治。
2018-02-08就诊我院急诊，查WBC 6.32 X10^9/L，N 83.5%，ALT/AST 75/58U/L，CRP 37.6mg/L，D-Dimer 0.44mg/L，PCT<0.02ng/ml，予头孢吡肟2g+莫西沙星0.4g治疗。
2018-02-09又先后就诊于我院呼吸科门诊和肺科医院，米诺环素100mg q12h*1d、拉氧头孢 1g qd+莫西沙星 0.4g qd*3d，咳嗽、咳痰无明显改善，胸闷、气促逐渐加重，Tmax 仍39.0℃左右。
2018-02-12收入中山医院感染病科。
既往史：高血压病史10余年，血压最高180/110mmHg，口服厄贝沙坦氢氯噻嗪，控制在120/80mmHg左右。否认糖尿病史。10余年前有脑梗病史。
二、入院检查（2018-02-12入院）
【体格检查】
T：37.5℃ P：95次/分 R：20次/分 BP：92/61mmHg
神清，精神尚可，气稍促，双肺散在干性啰音，以中下肺为著。
【实验室检查】
血常规：白细胞 8.04X10^9/L，N 70.5%，Hb 137g/L，PLT 272X10^9/L
炎症标志物：ESR：40mm/H，hs-CRP：45.4mg/L，PCT：0.06ng/mL；SF：1803ng/ml；
血气分析：PH 7.51，PaO2 45mmHg（未吸氧），SpO2 86%；
生化：K 3.2mmol/L，ALT/AST：84/49U/L，Alb：36g/L，Scr: 71umol/l, 余基本正常；
自身抗体：ANA 1:100，余均阴性；
CMV抗体IgM、IgG：阴性；EBV抗体IgG：阴性；EBV抗体 IgA：阳性；
HIV抗体：阴性；
细胞因子：IL-2受体 1115 U/mL，IL-6 4.2 pg/mL，余正常；
细胞免疫：基本正常；
免疫球蛋白+补体全套：IgE 536 IU/ml, 补体C3 1.56，余正常；
T-SPOT A/B：0/0；
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，主要表现为发热伴咳嗽咳痰，Tmax>39℃，并逐渐出现气促，血常规基本正常，CRP轻度升高，肝酶升高，予以多种药物抗感染均无好转，症状加重，肺内病灶逐渐增多，02-08胸部CT：双肺多发斑片、结节影，以胸膜下为主。疾病诊断考虑如下:
病毒性肺炎：上呼吸道感染症状，后出现干咳、持续高热、气急，外周血白细胞计数正常或减低，CRP、血沉多正常，痰培养阴性，胸部影像学以弥漫性双肺间质性病变为主，或斑片密度增高模糊影，常见有流感或禽流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等。患者发病期间为冬春季，无基础疾病，期间恰逢我国多个省市流感暴发，需考虑流感病毒可能，可行咽拭子病毒核酸检测、血清抗体检测等进一步明确诊断。
其他感染性肺炎：包括引起肺炎的常见细菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，以及非典型病原体如肺炎支原体、衣原体和立克次体等。但本例患者，多次测PCT均非常低，抗细菌和抗非典型病原体治疗无效，所以这些病原体引起肺炎的可能性较小。
特发性肺间质纤维化(IPF)：可表现为进行性加重呼吸困难、刺激性干咳或伴少量粘痰，部分有乏力、消瘦、关节疼痛、低热，炎症标志物可不高或轻度升高，查体可闻及典型的Velcro啰音，胸部CT典型表现为以胸膜下、纵隔旁肺间质病变，后期典型表现为网格征、蜂窝肺。该患者也有咳嗽、少许咳痰、逐渐进展的呼吸困难，胸部CT可符合早期表现，需考虑该诊断，但有高热，IPF不多见，需鉴别是否合并其他感染可能。
风湿性疾病累及肺：风湿性疾病累及肺主要表现为肺间质纤维化，也可有发热症状，但患者无皮疹、关节酸痛、雷诺现象等表现，自身抗体阴性，目前风湿性疾病依据不足。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-02-12当天入院后血气分析，提示I型呼衰，PaO2 45mmHg，予以面罩吸氧，急行胸部CT：双肺病灶较02-08外院明显进展，考虑流感可能大，留取咽拭子行呼吸道病原体Filmarray。立即予以奥司他韦 150mg q12h+莫西沙星0.4g qd+甲强龙 80mg qd治疗，同时保肝、护胃、纠正电解质紊乱、营养支持等治疗。追问病史，否认家禽接触史。
2018-02-13 咽拭子FilmArray检测结果报告：甲流可疑阳性。复查血气分析(面罩5L/min) ：PaO2 45mmHg，继续原方案（奥司他韦150mg q12h+莫西沙星0.4g qd+甲强龙 80mg qd）治疗。
2018-02-16 体温平，气促逐渐好转，复查血气分析提示氧合明显好转，鼻导管4L/min下，PaO2 99mmHg。炎症标志物下降，ESR：16 mm/H，hs-CRP：3.6mg/L。甲强龙减量为40mg qd。因肝酶升高 ALT/AST 224/62 U/L，莫西沙星改为哌拉西林他唑巴坦抗感染，加强保肝治疗。
2018-02-18 奥司他韦减量至75mg q12h，02-20 复查血气分析(鼻导管5L/min): PaO296mmHg，甲强龙改为美卓乐 32mg 口服；
2018-02-22 胸部CT显示两肺病灶，较02-12吸收好转；
2018-02-24 痰(02-14留取)曲霉培养：黑曲霉1+，烟曲霉 1+；因肝酶仍高 ALT/AST 226/52 U/L，加用卡泊芬净 50mg qd抗曲霉治疗, 美卓乐减量至24mg qd。
2018-02-26 复查痰真菌培养2次，均未见曲霉生长。结合肺部CT，考虑肺曲霉感染证据不足，之前培养阳性的曲霉，考虑定植可能大，故停用卡泊芬净。
2018-02-26 复查血气分析(不吸氧)：PaO281mmHg；炎症标志物降至正常 ESR 6 mm/H，hs-CRP：<0.3mg/L；肝酶下降 ALT/AST 155/24 U/L。
2018-02-27 停奥司他韦，美卓乐减量至20mg qd，口服保肝药治疗，出院随访。
出院后随访
门诊定期随访。2018-03-12复查胸部CT，示双肺病灶进一步吸收，炎症标志物正常。美卓乐遵医嘱逐渐减量，2018-07-02复查胸部CT较03-12进一步吸收，停美卓乐治疗。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
重症肺炎：流感病毒肺炎
一型呼吸衰竭
诊断依据：
患者老年男性，主要表现为发热伴咳嗽咳痰，Tmax>39℃，并逐渐出现气促，血常规基本正常，CRP、ESR升高，肝酶升高，肺内病灶以靠近胸膜下的间质性病灶为主。咽拭子FilmArray提示甲流可疑阳性。入院前给予多种抗细菌和抗非典型病原体药物治疗，仍高热。入院后予加大剂量的奥司他韦（150mg，bid）抗病毒，配以激素等治疗后，体温很快转平、气促逐渐好转、血气分析PaO2逐渐升高，炎症标志物下降，肺内病灶逐渐吸收，结合患者发病期间，正值我国部分省市出现甲型流感的暴发流行，故本病诊断可以确立。此外，患者住院期间曾有痰培养报告为黑曲霉、烟曲霉少量生长，但后续多次培养均阴性，结合胸部CT表现，考虑肺曲霉感染证据不足。
六、经验与体会
季节性流感是甲型(Influenza A)或乙型(Influenza B)流感病毒导致的急性呼吸道感染，主要发生在冬季，可在世界范围内引起暴发和流行。流感的典型潜伏期为1-4日，感染者的呼吸道分泌物中常有大量流感病毒，传播途径主要是飞沫传播，部分接触传播。多以突然发热、头痛、肌痛和不适起病，肺炎是常见并发症，也可出现肌炎、横纹肌溶解、中枢神经系统受累、中毒性休克综合征。2017-2018 WHO流感显示，东亚地区主要的流行时间为2017年10月至2018年初，以H1N1、H3N2、乙流，中国则以乙流最多，其次为甲流H1N1和H3型，当然因目前国内病原检测资源的缺少，可能存在实际发病数比上报数多的情况。
流感病原学检测主要包括病毒抗原检测和核酸检测，核酸检测敏感性和特异性最好，且能区分病毒类型和亚型，快速抗原检测敏感性低于核酸检测，一项meta分析纳入了159项评估快速流感抗原检测的研究，发现该检测的汇总敏感性为62%(95%CI 58%-67%)，汇总特异性为98%(95%CI 98%-99%)。本例在当地医院也曾进行抗原检测，但结果阴性，故误认为非流感病例，错过了早期抗病毒最佳时机，进而发展为重症肺炎，入我科后采用FilmArray™ 多重 PCR 系统，可同时检测多种呼吸道感染的常见病毒和细菌靶标，让本例患者的“甲型流感”病原体获得快速诊断。
如果流感症状持续，临床上需考虑流感病毒肺炎，常为重症肺炎，可出现高热、呼吸困难，高分辨率CT可显示支气管血管周围或胸膜下多灶性肺实变影和/或毛玻璃样影。本患者发热起病为2月初，首先出现高热，后咳嗽、逐渐加重的气促，第一次CT肺内病灶不明显，6天后复查双肺多发斑片、结节影，以胸膜下为主，予以抗细菌和非典型病原体治疗但无好转，入院时复CT示两肺病灶进一步加重，考虑重症流感可能大，立即留取咽拭子标本、并予奥司他韦抗病毒治疗。
目前流感病毒的药物主要有神经氨酸酶抑制剂（包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦）和金刚烷类药物(M2抑制剂)，前者对甲流、乙流均有效、耐药性低，而离子通道M2阻滞剂仅对甲流有效，且耐药率较高，不推荐使用。研究显示发病48h内抗流感病毒治疗可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间。
发病超过48h的重症患者，依然能从抗病毒治疗中获益。本例入院时虽已发病10余天，发现肺内病变5天，我们使用奥司他韦 150mg q12h*7d，75mg q12h*7d治疗，取得比较好的疗效。重症流感，糖皮质激素治疗的作用仍有争议，虽然可减轻炎症反应，但改善总体预后方面缺乏明确证据。对于多个观察性研究的meta分析显示，大剂量糖皮质激素使用，甚至会导致流感病人的死亡率增高。另一临床顾虑是流感病毒肺炎后期可继发细菌性肺炎，研究数据显示以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌为主；重症患者大剂量糖皮质激素使用也增加二重感染的可能，故本例入院时即加用莫西沙星抗细菌治疗。去冬今春，我科共诊治重症流感病毒多例，有3例后期痰培养曲霉阳性，本例后续因未再有培养阳性、且肝功能不全和影像学不支持，故未予抗曲霉治疗。2016年一篇回顾性研究显示，8例病原学确诊的ICU流感患者，6例检测到曲霉菌，其中5例被诊断为侵袭性曲霉菌病；而40例病原学无流感证据者，呼吸道标本均未检出曲霉。
参考文献
WHO，Review of the 2017–2018 influenza season in the northern hemisphere. Wkly Epidemiol Rec. 2018,93,429-444
Joanna D， et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lacent 2015,3851729-37
Rodrigo C et al., Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. 2016;3:CD010406 关注春季呼吸道疾病{:1_17:}
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