探案：发热、痰血、关节肿痛——是谁在整蛊我？
探案：发热、痰血、关节肿痛——是谁在整蛊我？作者：王青青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
女性，45岁，江苏人，2018-11-28入中山医院感染病科
主诉：发热伴痰中带血、左上肢肿痛1月
现病史：
2018-10-28 无诱因出现发热，Tmax 40℃，伴寒战，无咳嗽、咳痰等不适，服“美林、头孢克洛和清开灵”后体温39℃。10-29当地医院查WBC 10.26X10^9/L，N 92%，予以阿奇霉素治疗3天，午后及夜间体温仍达39℃。
11-02出现咳嗽咳白黏痰，偶有痰中带血丝。11-03出现左手拇指关节和左肘关节红肿热痛，关节活动受限，以及右肩关节活动受限及右臀部疼痛，右肩关节仅可外展15°，其余方向运动均受限；双侧踝关节凹陷性水肿，左侧为著伴左下肢疼痛。复查WBC 35.10X10^9/L，N 95.1%；胸部CT：右中叶、右肺下叶炎症，予头孢曲松+青霉素治疗3天，症状无明显好转。
11-05复查胸部CT：右肺中下叶炎症性病变，肺脓肿可能。调整抗感染治疗为头孢曲松+莫西沙星+比阿培南。仍发热，Tmax39.3℃，11-08至上级医院就诊，查血常规：WBC 11.53X10^9/L，N 77.5%；CRP 51.7mg/L，ESR 91mm/H，PCT 0.146ng/ml；T-SPOT阴性；血气分析(不吸氧)：PaO2 59.5mmHg，PaCO2 35.1mmHg；胸部增强CT报告“双肺感染，右肺多发脓肿形成；双侧胸腔积液”。予莫西沙星+利奈唑胺抗感染治疗后体温平。
11-12咳嗽较前好转，但仍有痰中带血，左侧肘关节肿胀部位表面破溃结痂。11-14复查胸部CT：右肺多发脓肿较前吸收好转，继续原方案抗感染治疗。11-15 患者咯血症状消失，咳嗽咳痰好转。行骨盆MRI：右侧盆部多发软组织信号异常伴骶髂关节骨髓水肿，考虑感染伴局部脓肿形成；11-19复查盆腔增强CT：右侧梨状肌脓肿形成伴右侧臀大肌受累（大小3.7*1.7cm）。11-24左手拇指及左上肢红肿热痛、右臀部疼痛较前缓解，双下肢水肿较前减轻，复查WBC 5.55X10^9/L，CRP 3.57mg/L，PCT 0.025ng/ml；胸部CT：右肺多发脓肿、双肺感染及双侧胸腔积液较前好转，停用利奈唑胺，出院继续口服莫西沙星治疗至11-26。
11-28 咳嗽咳痰虽较前减轻，但仍有低热和痰中带血，为明确诊断和进一步治疗，收住入院。
追问病史，2017-7起双足拇趾反复脓疱伴蜕皮，2018-8再次出现脓疱，后愈。目前已蜕皮，无脓疱。发病前（2018-10-17）在健身房骑动感单车和大腿抗阻力练习后首次出现双下肢大腿内侧肌肉疼痛，左侧较严重。
既往史：2011年行宫腔镜下子宫肌瘤切除术。2018年11月发现左下肢静脉血栓，之后一直口服拜瑞妥。
二、入院检查（2018-11-28）
体格检查：
T 37℃，P 100bpm，R 20次/分，BP 113/70mmHg。浅表淋巴结无肿大。心律齐，各瓣膜区未及杂音；双肺呼吸音请，未闻及明显啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。左手拇指关节和左侧肘关节稍红肿，活动受限；左肩关节仅外展小于30°，余活动受限。
实验室检查：
血常规：WBC 10.7X10^9/L；N 52.9%；HB 89g/l；PLT 207X10^9/L；
炎症标志物：CRP 6.7mg/L；ESR 85mm/H；PCT 0.02ng/mL；
生化：ALT/AST 20/14U/L；Alb 38g/l；前白蛋白 0.24g/l；sCr 50μmol/l；
尿常规：RBC 16/ul；WBC 62/ul；
T-SPOT A/B 0/0；
自身抗体：ANA 颗粒1:100；余均阴性；HLA-B27: 阴性；
肿瘤标志物：CEA 1.2ng/ml；AFP3.2ng/ml；CA199 9.6U/ml；
细胞免疫：CD4 22.4%；CD8 32.6%；CD4/CD8 0.7；
出凝血功能：PT 13.3s；D-D 1.48mg/l；
痰涂片找抗酸杆菌、细菌真菌涂片和培养均阴性。
三、临床分析
病史特点：患者中年女性，发热、咳嗽、痰血和多处关节（右肩和骶髂关节，左拇指和肘关节）肿痛1月， 体温最高达40℃，血白分显著升高（WBC 35.10X10^9/L，N 95.1%），CRP和ESR也升高明显但PCT基本正常，胸部CT示右肺多发病灶并在短期内（2天）快速形成空洞，腹盆MRI示右侧盆部软组织和骶髂关节水肿，腹盆增强CT示右侧梨状肌脓肿形成伴右侧臀大肌受累。先后予阿奇霉素、头孢曲松、青霉素、莫西沙星、比阿培南抗感染治疗，临床效果不理想，后改为利奈唑胺+莫西沙星治疗，临床症状和炎症标记物好转较明显。综合上述资料，诊断考虑多部位（肺和皮肤软组织/骨关节）感染，可能病原体分析如下：
金黄色葡萄球菌感染：该患者有反复脚部脓疱伴破溃脱皮，可能存在皮肤软组织金葡菌感染。全身毒性症状明显，肺多发病灶并快速进展为多发性空洞病灶，并有多处骨关节累及，需要考虑血行播散的多部位金葡菌感染可能，先前多种抗菌药物治疗效果不佳，改用利奈唑胺+莫西沙星活动较好效果，可能为甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）引起的感染。但社区MRSA发生率很低，而且病情更为凶险，同时本例的胸部CT表现也不是典型的金葡菌表现，病情比较迁延，除了起病较快速，后续发展呈现亚急性过程，此为不支持点。
诺卡菌感染：多呈亚急性病程，可引起化脓性或肉芽肿性病变，易局部播散或经血源传播，主要累及肺、皮肤和软组织、骨关节和颅脑，常见于免疫功能受损宿主，临床常用抗菌药物治疗效果不佳。该患者曾出现肘关节皮肤破溃，且肺、多处关节及软组织累及，需要考虑诺卡菌引起感染可能，确诊则有赖于病变累及的肺组织、软组织或骨关节采集标本做培养或分子生物学检测技术。
非结核分枝杆菌（NTM）感染：多见于免疫功能受损宿主，但免疫功能正常者也常有发生。肺是常见感染部位，也可累及淋巴结、皮肤软组织、骨关节等。通常NTM感染呈现亚急性或慢性过程，该患者起病急，发展变化较快，不除外快生长的NTM如龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌引起感染的可能，明确诊断有赖于痰标本或其他病变组织的分枝杆菌培养或分子生物学检测技术如mNGS等。
结核分枝杆菌感染：患者病初毒性症状和血白发升高显著（WBC3.5万，N 95.1%），肺部病灶发展变化速度很快，同时T-SPOT阴性，如果一元论考虑的话，结核病可能性极小。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
11-29 考虑病情复杂，病变累及广泛，行PET-CT进行评估。
11-29 监测体温仍有低热，暂予SMZCo 0.96g tid po+莫西沙星0.4g qd iv抗感染治疗；
11-30 骶髂关节MRI平扫+增强：盆底肌、右侧髂腰肌、臀肌、梨状肌及右侧骶髂关节面下骨质信号异常，考虑炎性病变机会大。
11-30 皮肤科专家会诊：考虑左手拇指及左肘部皮肤病变系连续性指端皮炎（脓疱为无菌性），予以复方氟米松软膏外用治疗；
12-03 支气管镜检查：气管及各支气管管腔通畅，未见新生物；右肺中叶肺泡灌洗，透视下行右肺下叶前基底段阴影处行TBLB及刷检。灌洗液及肺组织送涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养、细菌真菌涂片+培养（后结果报告均阴性）、宏基因测序（mNGS）。
12-04 肺组织病理初步结果：（右下叶前基底段）送检肺泡组织局灶肺泡间隔纤维略增生，肺泡腔内可见纤维素性渗出，肺泡上皮未见异型。12-06 补充报告，也无特殊发现。
12-04 风湿科会诊：血清阴性脊柱关节病（SPA）可能性不大；
12-04 头颅MRI：脑内少许腔隙性缺血灶；
12-05 CT引导下右侧骶髂关节（SUV值较高处）穿刺活检：送骨组织常规微生物检测（后报告均为阴性）； 12-06 骶骨组织病理报告：倾向炎症性病变；
12-06 支气管肺泡灌洗液二代基因测序（mNGS）结果：检出分枝杆菌属严格序列数4条，脓肿分枝杆菌种严格序列数2条；
12-07 入院后予“SMZ Co 0.96 tid +莫西沙星0.4g qd”9天，体温降至正常已4天，入院后未出现咳嗽咳痰、咯血症状，但患者仍诉左肘部和右侧臀部疼痛，右肩关节活动受限明显。教授查房：结合病史特点及灌洗液mNGS结果，考虑肺、关节及软组织脓肿分枝杆菌感染可能大，调整为对脓肿分枝杆菌更具针对性的抗感染方案：阿奇霉素0.25g iv+头孢美唑2g q12h iv+阿米卡星0.4g qd iv+米诺环素 100mg q12h po；
12-11 左肘部增强MRI：左肘关节炎性改变，累及尺骨鹰嘴。
12-11 右侧骶髂关节穿刺组织mNGS结果：少量检出溶血葡萄球菌和化脓链球菌核酸序列（12-05穿刺标本，系免费测试，检测等待时间较长），考虑皮肤污染菌；
12-13 体温平，肘部及臀部疼痛、右肩关节活动受限仍明显，出院并嘱至当地医院继续上述抗脓肿分枝杆菌治疗方案。
体温及抗感染治疗
出院后随访
2018-12-25 复查胸部CT示右肺中、下叶病灶较前吸收。
2019-01-13 复查炎症标记物逐渐下降，WBC 6.02*10^9/l, ESR 35mm/h, CRP 0.4mg/l。自觉2019-01中旬开始左肘关节、右肩关节及右臀部疼痛明显好转，右肩关节活动度也较前改善。
2019-01-21 复查盆底部增强MRI示右侧骶髂关节软组织水肿较前好转。
2019-01-23 患者症状明显好转，肺部病灶吸收明显，继续“阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+米诺环素”治疗。
2019-02-13 门诊随访，胸部CT示右肺中、下叶病灶较前进一步吸收。右臀部疼痛继续好转，右肩关节活动度继续改善，可外展约90度，旋前正常、旋后约20度。
胸部CT
骶髂关节MRI
炎症标志物
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
全身多部位细菌感染（肺、右肩关节、左肘关节、右骶髂关节、左膝关节、右侧踝关节及周围软组织）：脓肿分枝杆菌感染可能大
诊断依据：
患者中年女性，急性起病，主要表现为发热、咳嗽、痰血和多处关节（右肩和骶髂关节等）肿痛1月，炎症标志物明显升高，胸部CT示右肺快速进展的多发病灶伴空洞形成；PET-CT示肺及多处关节软组织糖代谢增高；肺和骶骨活检病理报告炎症性病变；肺泡灌洗液mNGS检出脓肿分枝杆菌核酸序列。针对脓肿分枝杆菌的抗感染治疗（阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+米诺环素）获得较满意效果，关节疼痛明显好转，随访肺部及骨关节病灶逐渐吸收。虽抗酸杆菌涂片检查及分枝杆菌培养结果均阴性，根据疾病过程、炎症标记物、影像学改变、抗感染治疗反应和mNGS检测结果，可符合脓肿分枝杆菌感染的诊断。
六、经验与体会
非结核分枝杆菌（non-tuberculosis mycobacteria，NTM）是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌外的分枝杆菌。有多达40种可致病，菌种间差别巨大，主要表现在致病可能性及对抗结核药物敏感性等方面。因此，NTM菌种鉴定是判断其与疾病相关性最关键的一步。根据分枝杆菌的生长速度，分为快生长型和慢生长型，脓肿分枝杆菌属于快生长型非结核分枝杆菌。
肺部感染是NTM最常引起的感染（占90%），主要的NTM包括鸟分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌。肺NTM感染发生率成上升趋势，美国65岁及以上人群发生肺非结核杆菌感染率由1997年的20/10万人上升至2007年的47/10万。肺部感染患者的临床表现及肺部影像学检查多种多样，脓肿分枝杆菌引起的肺部影像学表现为多叶、片状、网格状改变，有接近15%的病例形成空洞。
几乎所有NTM都可以引起皮肤、软组织感染，其中以快生长分枝杆菌、海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌最常见。NTM引起的皮肤软组织感染中脓肿分枝杆菌所占比例最多，达37.7%。该菌感染多发生在免疫抑制患者中，也有报道在免疫正常患者或进行整容手术、环境暴露时发生。NTM引起的皮肤软组织感染临床表现多种多样，包括蜂窝织炎、无法愈合的溃疡、亚急性或慢性淋巴结病变、脓肿、疣状病变或其他表现。该患者入院查CD4/CD8偏低，可能提示免疫力低下；患者反复双足拇趾脓疱，可能为脓肿分枝杆菌入侵的途径。NTM引起骨关节感染较少见。由于其不典型临床表现及病原体较难培养分离，容易漏诊误诊，导致治疗延迟。骨关节软组织感染患者通常有创伤或手术史，本例关节累及可能与血行播散有关。
mNGS在各类感染的病原学诊断中已被广泛应用。与普通细菌相比，分枝杆菌采用mNGS检测的灵敏度相对较低，所以属或种特异性核酸序列检出数量即使少量数条，不应轻易认为污染菌。根据我们先前对mNGS临床应用的阶段性总结，本例肺泡灌洗液中检出“分枝杆菌属严格序列数4条，脓肿分枝杆菌种严格序列数2条”可能有意义，结合患者疾病表现和临床过程，应考虑脓肿分枝杆菌感染可能大。
入院前接受“利奈唑胺+莫西沙星”获得部分临床改善与此药物有较强的抗分枝杆菌作用有关，担心长时间应用可能引起骨髓抑制副作用以及药物价格等因素，病原学诊断后，我们根据文献报道和我国NTM药敏结果，改用针对性更强的抗脓肿分枝杆菌治疗方案“阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+米诺环素”，获得较满意效果。目前缺乏针对NTM治疗的大规模临床研究，对于大多数NTM菌种的治疗尚无统一标准。NTM感染需要多药物联合和较长治疗时间。
参考文献
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Betty A. Forbes, et al. Practice Guidelinesfor Clinical Microbiology Laboratories: Mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2018Apr; 31(2): e00038-17. 感谢老师的病例分享
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