探案：“鼻塞、流涕、面部疼痛”背后的真正原因是？
探案：“鼻塞、流涕、面部疼痛”背后的真正原因是？作者：骆煜 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰潘 珏
一、病史简介
女性，66岁，上海人，2019-01-03入中山医院感染病科
主诉：左侧面部疼痛伴头痛1月余
现病史：
2018-10-24 患者出现鼻塞、流涕，呈黄脓涕，伴咽痛、咳嗽，无发热、胸痛，无腹痛、腹泻，至社区医院就诊，考虑上呼吸道感染，予以头孢氨苄和抗病毒口服液治疗后好转；
2018-11-23 突发左侧面部疼痛，伴头痛，无发热、咳嗽、咳痰、流涕、咽痛、上睑下垂等，12-03至神内科门诊就诊，考虑面神经炎，予以口服腺苷钴胺+维生素新B1-呋喃硫胺+加巴喷丁等治疗，无明显好转；
2018-12-07至上海眼耳鼻喉科医院就诊，查鼻窦CT：左侧前组筛窦、上颌窦慢性炎症，涉及左侧鼻腔中鼻道。右侧筛窦底、上颌窦粘膜稍增厚。考虑上颌窦炎症，分别于2018-12-09、12-16行两次经鼻上颌窦穿刺引流，抽出黄脓色液体，第二次穿刺引流不佳；
2018-12-27至眼耳鼻喉科医院在全麻下行左上颌窦+筛窦+额窦开放术，术中见左侧上颌窦充满霉菌样物。术后病理报告“（左鼻）粘膜慢性炎，小区间质内及裂隙处见霉菌菌丝，倾向侵袭性霉菌病；另坏死组织见成片霉菌菌丝菌孢；特殊染色：六胺银（+），PAS（+）”。术后面部疼痛和头痛好转，每日2次鼻腔冲洗，呈淡血性液体。建议感染病科就诊。
2019-01-03 为进一步诊治，收入我院感染病科。追问病史，患者于2018-10-22至外院口腔科行左侧上磨牙拔牙术（3颗）。患病以来，睡眠、食欲尚可，二便正常，体重无明显改变。
既往史及手术史：既往有慢性胃炎（胃窦糜烂型）病史。30年前曾行阑尾切除术。否认高血压、糖尿病等。
二、入院检查（2019-01-03)
【体格检查】
T 36.2℃，P 92bpm， R 22次/分， BP 142/75mmHg；左侧颊部轻压痛，双肺呼吸音清，未及明显啰音。心律齐，未及杂音。腹平软，无压痛或反跳痛，双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 5.15X10^9/L，N 57.1%，Hb 131g/L，Plt 219X10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 29.5mg/L，ESR 46mm/H，PCT<0.02ng/mL；
尿常规：白细胞酯酶2+，白细胞计数181/ul；
肝肾功能：ALT/AST 24/23U/L，白蛋白 47g/L，Scr 75umol/L；
自身抗体、肿瘤标志物均阴性；
特定蛋白：免疫球蛋白G 11.78g/L，免疫球蛋白E 15I U/mL
甲状腺功能、心肌标志物、出凝血功能均正常；
T-SPOT A／B： 0／1；血隐球菌荚膜抗原阴性；G试验：12.6；
GM试验：0.54ug/L；烟曲霉抗体：IgG 52.93AU/ml，IgM 56.62AU/ml。
【辅助检查】
01-03 心电图：1.窦性心律 2.房性早搏三联律
01-03 胸部平扫+增强CT：两肺散在少许慢性炎症及陈旧灶，左下肺局灶性气肿。
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，左侧面部疼痛伴头痛1月余，外院鼻窦CT主要表现为“左侧前组筛窦、上颌窦充满积液等慢性炎症表现”。外周血白细胞正常，ESR和CRP升高。发病前曾行左侧上磨牙拔牙术。疾病诊断和鉴别诊断考虑如下：
1、感染性疾病：
细菌性鼻窦炎：最常见细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，细菌性鼻窦炎也可以是病毒感染的并发症。患者发病前曾行左侧上磨牙拔牙术，需考虑牙源性细菌引起，由牙根感染蔓延至鼻窦腔所致时，则需考虑微需氧菌和厌氧菌。可表现为发热、脓性鼻分泌物、面部疼痛。
病毒性鼻窦炎：病程通常少于4周，与普通感冒相关，最常见的病因为鼻病毒、流感病毒和副流感病毒，大多数呈自限性，通常在7-10日内消退。本患者2018-10-24出现鼻塞、流涕、咽痛等症状，后转为左侧面部疼痛和头痛，且病后2月余面部疼痛症状仍明显，不支持本病诊断。
真菌性鼻窦炎：多见于免疫抑制或糖尿病控制不佳的患者，引起侵袭性感染最常见的真菌有曲霉，其他尚包括毛霉菌、镰刀菌和着色真菌等，部分同时合并肺部真菌感染。文献介绍对于单侧鼻部症状和不明原因面部疼痛、牙痛或头痛的患者，尤其老年妇女，应警惕本病的可能。本例外院CT显示左侧筛窦和上颌窦炎症表现，全麻下行左上颌窦+筛窦+额窦开放术，术后病理报告“粘膜慢性炎，并见霉菌菌丝，六胺银和PAS染色阳性”，因此真菌性鼻窦炎可以考虑，需要鉴别的是，何种真菌（曲霉、毛霉或其他）引起，以及侵袭性还是非侵袭性？
2、非感染性疾病：
自身免疫疾病：肉芽肿性多血管炎（GPA；即Wegener肉芽肿）患者中约90%存在鼻、鼻窦或耳部受累，病理显示坏死性肉芽肿，同时可累及肺和肾脏，C-ANCA及丝氨酸蛋白酶3(PR3)阳性，病理活检可进一步明确，该患者自身抗体阴性，同时组织病理提示真菌感染，故暂不考虑该诊断。
鼻窦肿瘤：临床上较少见，以上颌窦和筛窦的腺癌和鳞状细胞癌最常见，主要表现为面部疼痛、牙痛、鼻塞和鼻衄，晚期出现面部不对称、口腔和鼻腔内可见肿瘤，本例已经行病理检查，未发现肿瘤证据，故不考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-01-04 外院手术切片我院病理科会诊：（左鼻）粘膜急慢性炎，部分粘膜表面破溃，见较多中性粒细胞浸润及菌丝和孢子，为真菌感染，倾向曲霉菌感染。
2019-01-04 起予以口服伏立康唑0.2g q12h（负荷剂量0.4g q12h）抗感染治疗。继续每日2次鼻腔冲洗。
2019-01-07 副鼻窦增强MRI：两侧副鼻窦炎，左侧为著。嘱出院，治疗方案：伏立康唑 0.2g q12h+鼻腔冲洗，门诊随访。
出院后随访：
2019-01-15 患者自诉无面部疼痛和头痛症状，自觉鼻腔冲洗液颜色转清，改为每日1次冲洗。
2019-01-18、01-30、02-15复查炎症标志物逐渐下降至正常。
2019-03-02 复查副鼻窦MRI+增强：双侧上颌窦及筛窦炎症，左侧为著（较前略有好转）。
副鼻窦增强MRI
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
慢性侵袭性真菌性鼻窦炎（曲霉感染，累及左上额窦、筛窦）
（chronic invasive fungal rhino-sinusitis,CIFRS）
诊断依据：
患者老年女性，左侧面部疼痛伴头痛1月余，外院鼻窦CT示：左侧前组筛窦、上颌窦慢性炎症，涉及左侧鼻腔中鼻道。于2018-12-27在全麻下行左上颌窦+筛窦+额窦开放术，术中见左侧上颌窦充满霉菌样物；术后病理示：（左鼻）粘膜慢性炎，部分粘膜表面破溃，见菌丝和孢子，特殊染色：六胺银（+），PAS（+），倾向曲霉菌感染。该患者整个病程超过12周，病理提示真菌侵犯粘膜，故考虑为CIFRS的诊断。
六、经验与体会
真菌性鼻窦炎包括多种真菌感染，有的仅仅有局部轻微症状，有的可以快速致命。侵袭性真菌性鼻窦炎大致可分为急性和慢性。该患者虽然症状出现仅有数周，但无免疫抑制基础及暴露史，且无发热、鼻出血，无菌丝侵入血管导致组织梗死等证据，故仍考虑为慢性侵袭性真菌性鼻窦炎。
慢性侵袭性真菌鼻窦炎(chronic invasive fungalrhino-sinusitis, CIFRS)患者通常表现出慢性鼻窦炎的症状，很少有全身主诉。这些患者通常较年长，仅有轻度免疫功能受损。糖尿病和低剂量糖皮质激素是常见的危险因素。曲霉某些种和棕黑色霉菌(非毛霉目)更可能引起这种形式的鼻窦炎。这是一种缓慢破坏性的病变，典型的病程超过12周；组织病理学显示组织破坏伴稀疏的炎症反应。
免疫功能受损患者数量显著增多使得侵袭性真菌感染这一不寻常表现有所增加。对于有鼻窦相关主诉(尤其是面部疼痛)的免疫功能受损患者，必须高度警惕本病。应仔细检查鼻孔和口腔有无坏死区域。需由耳鼻喉科医生早期进行鼻内镜评估。但由于该患者免疫功能正常，容易出现漏诊。
侵袭性真菌性鼻窦炎的诊断取决于对受累区域活检显示真菌侵犯的组织病理学证据。疑似患者的评估应该包括早期鼻内镜检查并对受累组织活检。对于感染范围的评估，应该采用CT或MRI来进行。CT扫描常显示单个鼻窦受累，有肿块病变和黏膜增厚，常见骨侵蚀，而进行MRI来评估颅内和海绵窦受累情况。应该尽快开展外科评估以进行诊断性活检和清创术。许多患者需要根治性手术清创来获得治愈，有时需要多次手术。2016美国IDSA曲霉病诊断和管理指南建议，鼻窦曲霉感染建议外科手术和全身性伏立康唑或AmB制剂的脂质制剂均可用于侵袭性治疗。单纯手术切除可用于治疗鼻窦真菌球。可能需要扩大鼻窦造口术以改善引流并防止复发。
鼻窦真菌感染活检标本培养通常呈阳性。区分毛霉病原体与曲霉和着色真菌很重要，因为相应的抗真菌治疗不同。该患者考虑曲霉感染，首选方案为伏立康唑加或不加棘白菌素类。若由于重度不良反应而不能耐受伏立康唑者，可选择两性霉素B脂质剂型或艾沙康唑。药物治疗通常持续至少3-6个月。某些持续为免疫抑制状态的患者需要终身治疗。
参考文献：
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Gillespie MB, O'Malley BW. Analgorithmic approach to the diagnosis and management of invasive fungalrhinosinusitis in the immunocompromised patient. Otolaryngol Clin North Am2000; 33:323.
Thomas F. PattersonGeorge R. Thompson, et al. PracticeGuidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update bythe Infectious Diseases Society of America. CID, 2016,63(4)：e1-60.
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