探案：立夏时节重症肺炎，竟然是它惹的祸
探案：立夏时节重症肺炎，竟然是它惹的祸作者：王萌冉、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
男性，30岁，浙江人，2019-05-13入中山医院感染病科
主诉：发热8天
现病史：
2019-05-05 患者无明显诱因下出现发热，当时测T 38.2℃，后体温逐渐升高，呈持续高热，Tmax 40℃；头痛，无明显咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难、腹痛、腹泻、皮疹等，自行口服“美林”等药物治疗后体温降至38℃左右。
2019-05-08 Tmax 40.5℃，随访血常规：WBC 7.5X10^9/L，N 84.2%；炎症标志物：ESR：4mm/H，CRP：126.4mg/L，PCT：0.13ng/mL；呼吸道病原检测：呼吸道合胞病毒（-），甲型和乙型流感病毒（-），副流感病毒（-），腺病毒（+），肺炎支原体（-）；胸部CT示左上肺炎，当地医院考虑细菌性炎症可能大，先后予头孢唑肟、左氧氟沙星、阿奇霉素以及亚胺培南等药物抗感染治疗，体温仍无明显好转。
2019-05-11 随访胸部CT示左上肺炎症较前进展，新增左下肺炎症伴胸腔积液；仍持续高热，并出现剧烈咳嗽，咳少量黄白痰，痰稀易咳出，伴头痛、乏力、寒战等。
2019-05-13 为明确诊断和进一步治疗，转至收入我科。
起病以来，精神、食欲、睡眠稍差，二便正常，体重无明显改变。
既往史：发病前2月曾有生食海鲜史；否认近期外出旅游，否认霉变环境、禽类和野生动物接触史等；否认高血压、糖尿病等慢性病史。
二、入院检查（2019-05-13)
体格检查
T 39.3℃， P 142bpm， R 26次/分， BP 130/78mmHg；
全身皮肤无皮疹，无瘀点瘀斑。双肺呼吸音粗，左肺可及散在湿啰音，左下肺呼吸音低。心尖部未及杂音。腹平软，无压痛反跳痛。双下肢无明显水肿。
实验室检查
血常规：Hb 146g/L；WBC 7.80X10^9/L；N 77.4%；E 0.0%；Plt 187X10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 401.1mg/L；ESR 45mm/H；PCT 0.75ng/mL；
尿常规及粪常规+OB：均阴性；
肝肾功能：ALT/AST 46/103 U/L；Scr 101umol/L，BUN 4.4umol/L；
出凝血功能：D-dimer 2.46 mg/L；
甲状腺功能、肿瘤标志物：（-）；
心肌标志物：cTnT 0.007ng/mL，BNP 182.4pg/mL；
肌酶：CK 3628 U/L，CK-MB 55 U/L，CK-MM 3573 U/L；
自身抗体：ANA （-），ANCA （-），抗GBM抗体（-）；
特定蛋白：免疫球蛋白E 74 IU/L，C3、C4均正常；
细胞免疫检查：正常；
痰细菌、真菌培养：阴性；血培养：阴性；
咽拭子流感抗原筛查：甲流、乙流均阴性；肺炎支原体抗体（-）；
呼吸道病原体九联检（嗜肺军团菌血清1型、肺炎支原体、Q热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒1、2和3型），均（-）；
血隐球菌荚膜抗原：（-）；G试验：1-3-β-D葡聚糖 23.200；（<100.5为阴性）；
T-SPOT：A／B：0/0；
血气分析（不吸氧）：PaO2 53mmHg，SpO288%；
辅助检查
05-13 心电图：窦性心动过速；
05-13 超声心动图：左室内径正常上限伴左室整体收缩活动稍减弱，LVEF 53%；
三、临床分析
病史特点：患者青年男性，主要表现为高热、咳嗽，Tmax 40.5℃；炎症标志物升高，血气分析提示I型呼吸衰竭，胸部CT提示左肺渗出和部分实变，发展较快，伴胸腔积液；既往体健，外院予以头孢唑肟、左氧氟沙星、阿奇霉素以及亚胺培南等药物抗感染治疗，肺内病灶仍明显进展。本次入院后查炎症标志物较前进一步升高，肌酸激酶、肝酶均明显升高，血培养及痰细菌、真菌培养均阴性；自身抗体、肿瘤标志物、T-SPOT均未见明显异常；心超提示左室收缩活动整体减弱。需考虑以下疾病可能：
细菌性肺炎：患者年轻且无基础疾病，引起社区肺炎的常见细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等，对很多抗菌药物敏感，但本患者使用包括左氧沙星和亚胺培南治疗后仍高热不退，且患者血百分升高不显著，影像学提示病变进展较快，多次痰培养未发现相关病原菌，提示细菌性肺炎可能性较小。
非典型肺炎：为社区肺炎的常见类型，病原体包括支原体、衣原体、立克次体、军团菌等。支原体和衣原体肺炎通常认为病情较轻；军团菌肺炎重症比例高，主要好发于夏秋季节。但本例患者外院先后予以氧氟沙星、阿奇霉素抗感染治疗，效果不佳，肺内病灶进展快速，故支原体、衣原体、军团菌引起肺炎的可能性也较小。
病毒性肺炎：患者急性病程，有高热伴咳嗽，胸部CT提示快速进展肺部渗出及实变，外周血白细胞计数正常，炎症标志物明显升高，多种抗细菌药物治疗效果不佳，且入院后查肌酶及肝酶均明显升高，心超提示左室收缩活动整体减弱，需高度考虑病毒性肺炎可能。引起重症肺炎的常见病毒包括流感病毒、禽流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等，患者5月初发病，流感发病机会明显下降；病前无禽类接触，禽流感机会明显减少。病毒性肺炎确诊，有赖于病毒的核酸检测、病毒培养，或血清学检测。
肺部真菌或非结核分枝杆菌感染：部分真菌如隐球菌或非结核分枝杆菌感染，也可表现为大片实变性肺炎，甚至出现重症病例。但本患者急性起病，发展迅速，间隔3天肺部病灶明显增加，不能用真菌或非结核分枝杆菌感染的疾病过程来解释，故暂不考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-05-13 面罩5L/min吸氧；左氧氟沙星+更昔洛韦+奥司他韦联合抗感染治疗；
2019-05-14 随访胸部CT示：两肺多发炎症伴左肺部分实变，双侧胸腔积液；对比患者外院胸部CT，两肺炎症病灶较3天前又明显进展。留取外周血标本送mNGS检测；并予甲强龙40mg ivgtt qd。
2019-05-15 留取痰标本送mNGS检测；体温趋平；炎症标志物明显下降：hs-CRP 101.7mg/L；ESR 55mm/H；PCT 0.07ng/mL；
2019-05-16 外周血（05-14采样）mNGS结果：检出较多人类腺病毒7型核酸序列；
2019-05-17 痰（05-15 采样）mNGS结果：检出较多人类腺病毒7型核酸序列；考虑腺病毒肺炎诊断基本确立，停用更昔洛韦以及奥司他韦，保留左氧氟沙星抗感染治疗；加用免疫球蛋白20g iv gtt qd，共5天；甲强龙减量至20mg，次日停用。
2019-05-17 随访D-二聚体：7.42mg/L，较前明显升高；完善下肢静脉超声未见明显下肢深静脉血栓形成，查CTPA示：左下肺动脉分支少许栓子；予以低分子肝素4100 IU qd皮下注射抗凝治疗；
2019-05-20 血气分析（鼻导管吸氧3L/min）：PaO2 123mmHg；炎症标志物进一步下降：hs-CRP 9.9mg/L；ESR 32mm/H；PCT 0.05ng/mL；
2019-05-23 肌酶基本恢复正常：CK 68 U/L，CK-MB 10 U/L，CK-MM 59 U/L；心超未见明显异常，LVEF：58%，较前恢复。
2019-05-26 体温平，无明显气促咳嗽。血气分析（不吸氧）：PaO2 82mmHg；hs-CRP 5.8mg/L；ESR 17mm/H；PCT 0.09ng/mL ；D-Dimer 1.18mg/L。
2019-05-27 予改口服左氧氟沙星0.5g qd出院，嘱门诊定期随访。
体温及用药情况
治疗后反应
胸部CT
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
腺病毒肺炎（人类腺病毒7型）
肺动脉栓塞
诊断依据：
患者青年男性，主要表现为高热、咳嗽，炎症标志物升高，血气分析提示I型呼吸衰竭，胸部CT提示两肺渗出和实变，发展较快，伴双侧胸腔积液；既往体健，血培养及痰细菌、真菌培养均阴性；抗细菌治疗效果不佳；入院后痰及外周血mNGS均检出较多人类腺病毒7型核酸序列，遂静脉予免疫球蛋白20g*5天，并停用抗病毒（更昔洛韦和奥司他韦）和糖皮质激素；仅保留左氧氟沙星抗感染治疗；病情逐渐恢复，故腺病毒肺炎可以成立。
病程中发现D-Dimer升高、CTPA显示有肺动脉栓塞，故肺动脉栓塞可以诊断。
六、经验与体会
人类腺病毒（Human adenovirus，HAdv）是一种双链无包膜的DNA病毒，在自然界普遍存在，根据不同的分子生物学特征，可将HAdv分为69种不同的血清型和A-G的7个不同亚群；不同型别腺病毒组织嗜性不同，引起的临床表现亦不相同。HAdv感染分布广泛，无地域分布差异，冬季和早春多见，但季节性不明显。我国也曾发生过腺病毒感染大规模流行，自上世纪80年代后腺病毒大规模的流行减少，2009-2013年针对全国24个省市的急性下呼吸道感染病例的病原学监测结果显示，腺病毒检出率约为3.4%；我国各地区腺病毒检出率也各不相同，北方地区较多见，2006-2012年浙江地区急性下呼吸道感染患者中腺病毒检出率约0.63%，低于北京地区5.8%的检出率。各年龄人群对腺病毒普遍易感，可通过飞沫、粪口途径及接触污染物传播。腺病毒感染在成人急性呼吸道感染中占1%～7%，低于儿童感染的比例（5%～10%）。80%的腺病毒感染发生在4岁以下的儿童、老年人、免疫抑制人群中；除此之外，在非免疫缺陷人群重症肺炎病例中腺病毒检出也在逐渐增多。非免疫缺陷儿童及成人感染腺病毒后导致重症肺炎的血清型主要包括B亚群（Adv3、Adv7、Adv11、Adv14）、C亚群（Adv1）和E亚群（Adv4）等，本例患者即为B亚群中的Adv7型感染。
Adv可感染人体的呼吸道、肺、胃肠道、尿道及膀胱、眼和肝等组织器官，人体免疫功能正常时，感染后产生的症状较轻且具有自限性。腺病毒感染呼吸道潜伏期为一般为5～7d，症状持续2周左右。典型表现包括：发热、咳嗽（婴幼儿可表现为类百日咳综合症）、咽喉痛、咽炎、扁桃体炎、少数合并肺炎、结膜炎或中耳炎。免疫功能不全人群感染腺病毒并引起重症肺炎时急性呼吸衰竭的发生率为10%～30%，病死率高出普通人群50%。研究发现，腺病毒可与靶细胞的细胞受体相结合，从而引起炎症介质（白细胞介素及趋化因子）的表达及释放，促炎细胞因子的过度释放可引起组织损伤，进而导致器官功能障碍。本例患者病程中出现的肌酶、肝酶升高以及心室收缩活动减弱推测可能即与炎症介质的过度释放相关，因此短期使用糖皮质激素抗炎治疗后很快获得恢复。对于卧床时间长、有使用糖皮质激素的使用等原因，重症病毒性肺炎易并发下肢深静脉血栓和/或肺栓塞，故在治疗原发病的基础上需警惕血栓形成，必要时预防性抗凝治疗。
病原学诊断有赖于实验室对腺病毒的检测，目前针对腺病毒的常规检测方法有病毒分离培养、特异性抗原检测和链式聚合酶反应（PCR）3种方法。病毒分离培养是腺病毒检测的金标准，但腺病毒分离培养的阳性率较低，检测周期较长，不利于早期诊断；特异的酶免疫法和免疫荧光法常用于临床标本腺病毒抗原的检测，抗原检测周期短，当腺病毒特异性IgM抗体阳性或急性期与恢复期双份腺病毒血清特异性IgG抗体滴度升高4倍或以上时，提示急性感染，但灵敏度较低；核酸检测，尤其是PCR 技术，因具有高敏感性，在早期诊断中具有重要价值，监测病毒载量可能帮助预测疾病严重程度及患者预后。本例患者入院时查呼吸道病原体九联检，腺病毒抗体检测结果阴性；但患者的痰及外周血二代测序结果却见到了较多的腺病毒核酸序列，为临床快速诊断腺病毒肺炎提供了帮助，并且避免了广谱抗生素以及不必要的抗病毒药物的应用。
现在尚未有专门用于腺病毒感染治疗的抗病毒药物，因其具有自限性，所以目前以对症治疗为主。尽管通过积极的对症支持治疗，患者死亡率依然很高。有研究表明，对于免疫抑制人群，静脉应用西多福韦及免疫球蛋白可改善预后，但目前尚无随机对照试验验证西多福韦的有效性；对于进展为ARDS的患者，无创正压通气及有创机械通气失败率较高，体外膜肺氧合（ECMO）可能是更佳的选择。糖皮质激素有强烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1等炎症介质的释放，但其对免疫系统的抑制作用也很强，它可能导致机体免疫功能下降，对感染易感性增加，因此，对于重症肺炎患者辅助应用糖皮质激素仍存在争议。早期辅助应用糖皮质激素可降低有创机械通气和休克发生率、缩短病程、缩减CAP 的临床稳定时间，但病死率变化不明显。
参考文献：
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