循证之循证前言|念珠菌定植会引起呼吸机相关肺炎？
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原创徐子琴 SIFIC感染循证资讯2020-06-29 19:00
检索：陈文森
翻译：徐子琴 审核：孔懿
前言
患有严重疾病，在ICU长期接受机械通气治疗的患者，下呼吸道标本经常可以分离到念珠菌属。但除了免疫抑制的患者，这并不作为肺部真菌感染的标志。
但临床上对于是否需要使用抗真菌药物存在巨大争议。有研究证明患者的呼吸道被念珠菌定植与发生铜绿假单胞菌VAP密切相关，并且使用抗真菌药物将有效预防铜绿假单胞菌VAP的发生。
但更多的研究结果显示，对呼吸道定植念珠菌的患者经验性使用抗真菌药物，对预防VAP的发生，减少患者的炎症反应和改善患者的预后没有任何促进效果。
本文的作者认为以上研究存在巨大差异的可能是因为研究者们未考虑到患者的免疫麻痹问题。重大疾病可诱发严重的单核细胞和淋巴细胞的功能异常，从而导致患者的免疫麻痹。患者呼吸道念珠菌的定植和免疫麻痹可能共同作用最终导致细菌性VAP。
本研究将通过人类白细胞抗原-DR同种型（HLA-DR）在单核细胞上的表达减少作为重症患者免疫状况的评估指标，从而研究呼吸道定植念珠菌属对器械通气＞4天并存在多器官衰竭的患者随后发生细菌性VAP的作用。
摘要
引言：呼吸道念珠菌属定植较多见于细菌性呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者。但是，念珠菌的定植可能与VAP的发生有关，又或者直接反映了多器官衰竭而导致的宿主免疫麻痹。
研究目的：前瞻性地评估多器官衰竭机械通气的患者发生念珠菌属定植与细菌性VAP之间的关系。
纳入对象：机械通气＞4天，同时出现多器官衰竭的患者。自纳入当天起（D0）和每4天接受一次念珠菌属气管内定植的评估，直到患者拔管。在每次发生VAP时进行气管近端和深部的定量培养。单核细胞人白细胞抗原-DR同种型（mHLA-DR）的表达，以及多核白细胞与淋巴细胞的比率用于评估D0和D7时患者的免疫麻痹。使用针对特定事件的重复事件模型，对真菌定植和VAP之间的关系进行建模，并调整时间依赖性混杂因素和免疫因子。
研究结果：2012-2015年间共纳入213位患者，年龄中位数为64岁，SAP II评分中位数为55分，顺序器官衰竭评分（SOFA）的中位数为10分，主要因医疗原因入院（n=197, 92%)。ICU住院时间中位数24天，死亡率32%（69例）。mHLA-DR值中位数为5916 Ab-bound/细胞；单核细胞计数中位数0.9x109/L ；中性粒细胞/淋巴细胞比10.9 。其中，146 例患者（68.5%）气管内定植念珠菌属；62 例患者（29.1%）D0天后的第5.5天（中位数）发生首次或单次的VAP；12 例患者（5.6%）在D0天后的第15.5天（中位数）发生第2次感染。在校准后，支气管定植念珠菌属与VAP的发生无关。[调整的特定因素风险比=0.98 (0.59–1.65), p = 0.95]。
结论：研究结果显示在免疫功能校准后，机械通气＞4天的多器官衰竭的患者，呼吸道念珠菌定植与VAP的发生无关。材料与方法入组患者包括接受侵入性机械通气大于4天，并伴随至少一个器官功能紊乱。剔除严重免疫抑制的患者，和曾接受抗真菌治疗的患者。D0定义为入组的当天。患者每天接受的监测内容包括：感染指标、器官功能紊乱、以及其他ICU获得性并发症。D0天和每7天采集一次血样，用于检测单核细胞表面HLA-DR的表达，以及中性粒细胞与淋巴细胞的比率，从而判断免疫功能。D0天和每7天获取气管内抽吸物用于培养念珠菌属。
VAP的定义为出现VAP的临床症状，并且支气管肺泡灌洗液培养到至少104cfu/ml的菌量，或者定量气管抽吸培养到105cfu/ml的菌量。所有的VAP均被统计，其中铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起的VAP作为第二结果指标。所有ICU均采用相同的VAP防控策略。声门下抽吸不作为常规操作。
统计分析中，直到D60为止，ICU出院或死亡以及晚发的VAP被视为竞争事件。因此，用于竞争事件的模型用于评估呼吸道念珠菌定植与随后的晚发性VAP之间的关联，并表示为特定原因的危险比（CSHR）。针对晚发性VAP的危险因素对模型进行了调整。
结果免疫麻痹被定义为mHLA-DR中位数水平低，mHLA-DR水平低于每个细胞8000单克隆抗体（AB/c）,淋巴细胞中位数水平低，中性粒细胞与淋巴细胞的比率较高（图2）。146位患者观察到呼吸道念珠菌定植（98位患者在D0天检出，48位患者在随后的观察日中检出，表2）。图2 （a）中心粒细胞/淋巴细胞比值（b）淋巴细胞计数（c）mHLA‑DR 。NB：差异没有统计学意义，VAP：呼吸机相关肺炎
表2 纳入时和随访期间念珠菌属定植率汇总VAP：呼吸机相关肺炎
表1和表2显示了从下呼吸道样本中分离出的念珠菌物种分布和引起VAP的微生物分布。在D0天呼吸道分离到念珠菌属的71％为白色念珠菌。发生VAP患者中26/34（76％）从下呼吸道分离到该菌，在没有发生VAP患者中71/103（69％）也分离到该菌。
表1 纳入研究的患者的特点SAPS II:简化急性生理评分II;SOFA：序贯器官衰竭评分；VAP：呼吸机相关肺炎；mHLA-DR：单核细胞人白血病抗原DRa 指HIV感染患者、非粒细胞减少的恶性肿瘤和接受激素 < 2mg/kg/day的患者
单变量分析中，在D0天检出或未检出念珠菌患者发生第一次VAP的累加风险不存在差异（图3）。在多元因果模型中，调整VAP风险因素后，根据时间相关分析，呼吸道定植念珠菌对CSHR的晚发性VAP的发生无影响，即使在免疫麻痹因素进行调整后（表3）。敏感性分析中，使用相同模型，呼吸道定植念珠菌对由铜绿或金葡引起的晚发性VAP均无影响。图3 按D0有无念珠菌属定植划分的VAP累计风险
表3 特定原因模型最后步骤的结果VAP：呼吸机相关肺炎；CSHR：特定原因风险比；mHLA-DR：单核细胞人白血病抗原DR
讨论
在此项回顾性，两所研究中心的队列研究中，长时间机械通气的患者，支气管定植念珠菌既不是细菌性VAP，也不是患者死亡的危险因素。这一结果在考虑到宿主的免疫情况后（调整免疫参数后）仍未改变。
免疫应答，包括固有免疫和获得性免疫，对于控制念珠菌的定植和感染至关重要。血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞可以识别病原菌相关的分子决定簇，如真菌细胞壁组成成分。抗原的表达和一系列的细胞因子的释放均导致T辅助淋巴细胞的活化，以及第二次获得性免疫的应答。
细胞表面决定簇的表达物质，如mHLA-DR，它的表达反应了单核细胞的活化和免疫功能的强弱。与之相应的，低mHLA-DR的表达被作为免疫紊乱、以及随后败血性休克、或者创伤的标记物。
另外，mHLA-DR表达低于8000 AB/c 与败血性休克或者多种创伤随后的医院获得性感染密切相关。凋亡细胞死亡是触发脓毒症所致淋巴细胞过敏/功能障碍的主要机制。脓毒症和严重创伤后，免疫麻痹已被证明与循环淋巴细胞数明显减少、医院感染的发展有、以及患者的不良预后密切相关。
所以，应考虑免疫麻痹的标志用于评估念珠菌属定植或感染与医院获得性感染如VAP之间的相关性。
参考文献Timsit JF. et al. Impact of bronchial colonization with Candida spp. on the risk of bacterial ventilator-associated pneumonia in the ICU: the FUNGIBACT prospective cohort study. Intensive Care Medicine.2019, 45: 834–843
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