循证资讯之新型冠状病毒病原学、传播途径、发病机制
新型冠状病毒病原学、传播途径、发病机制https://mp.weixin.qq.com/s/ObdUYoTbXxs0aZQdkzZu8Q
原创 陆明领SIFIC感染循证资讯1月28日
撰写：陆明领（南宁市疾病预防控制中心）
01一、基本情况
2019年12月新冠肺炎疫情暴发，世界各国的科学家在新型冠状病毒和临床治疗方面的研究做出了前所未有的努力。新型冠状病毒感染后一般会经过早期反应阶段和炎症反应阶段。大多数感染者会表现出与流感相类似的症状—发热、咳嗽、肌肉酸痛、味觉和嗅觉失灵等，少部分患者会表现出重症肺炎。关于新型冠状病毒，我们应该了解哪些知识呢？
[*]SARS-Cov1与SARS-Cov2在基因组成上很相似，但是SARS-Cov2有独特的表面蛋白结构和病毒在机体内载量变化特点，使之具有更强的传播能力。
[*]新冠肺炎患者在出现症状出现的初期或发病的五天内，呼吸道中SARS-Cov2病毒载量最高，随后下降，因此患者出现症状前后五天内，传染性最强。
[*]新冠肺炎患者出现症状后上呼吸道标本中可以检测出病毒RNA，平均检出时间可持续17天，但是，核酸检测阳性并不代表具有感染性，因为核酸检测阳性的标本中能培养出活病毒的持续时间很少超过病后9天。
[*]患者出现症状期间和出现症状前1-2天传染性最强。
[*]越来越多的证据表明，机体受病毒感染后能产生很多的中和抗体，中和抗体与疾病严重程度有关，且会随着时间而消退。
02二、新冠肺炎病毒病原学特征
新型冠状病毒病毒基因序列与SARS冠状病毒（SARS-Cov1）和蝙蝠冠状病毒（RaTG13）序列非常相似，相似度分别是80%和96.2%。新型冠状病毒ß亚型冠状病毒，拥有4个主要结构蛋白，即：S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M蛋白（跨膜）、N蛋白（核衣壳），S蛋白是病毒与宿主细胞表面的ACE2受体结合的关键部分，其主要功能是识别宿主细胞表面受体，介导与宿主细胞的融合，目前大多数候在研候选疫苗选择S蛋白或其变异体作为抗原来设计 。病毒入侵人体的过程见图1。新冠肺炎病毒基因会发生自然突变，并且带有地域特征。一般情况下，这种基因突变不会造成病毒表型的改变，不会影响变该病毒传播能力和致病能力。
图1.病毒侵入宿主细胞并释放的过程图
注：①病毒通过S蛋白与细胞表面受体ACE2结合；②释放出病毒基因组；③蛋白转录；④蛋白水解；⑤ RNA复制；⑥转录和复制；⑦病毒蛋白翻译；⑧组装
03三、SARS-Cov2与SARS-Cov1感染力的比较
与SARS-Cov1相比，SARS-Cov2传播能力更强。可能原因是两者表面结构的差异。SARS-Cov2表面的s蛋白是的病毒与宿主细胞表面的ACE2受体结合能力更强，更容易侵入宿主细胞。SARS-Cov2更容易粘附上呼吸道和眼结膜细胞且更容易通过空气传播。
新冠肺炎患者在刚刚出现症状或者出现症状后第五天传染性最强。有报道显示，患者刚刚出现症状或者出现症状的后第一周内上呼吸道中病毒载量最高，随后迅速下降。而SARS冠状病毒更容易在患者发病后第二周的上呼吸道中检出，这个特征有利于在SARS冠状病毒造成社区传播前被检测出来。
病毒核酸检测阳性并不代表具有传染性。有报道显示,新冠肺炎患者出现症状后RNA平均检出时间可以持续17天(最长83天)。通常情况下出现症状9天以后，很少能从患者上呼吸道标本中检测出活病毒。通过接触者的跟踪研究显示，患者发病后一周内传播能力最强，目前还未有报道表明过了一周患者还传播疾病。患有严重疾病或者免疫缺陷者排毒时间可能会延长，有一些患者会间断性的排出病毒。
另外，虽然无症状感染者具有传染性，但是其传染性是非常有限的。那些症状轻微或者出现症状前的患者上呼吸道中有大量的病毒，这是新型冠状病毒能够轻易且快速传播的原因之一。患者出现症状后或者出现症状前的1-2天，病毒更容易传播。因此适当采取保持社交距离、检测、自我隔离等防护措施在未来新冠防控中是非常必要的。
04四、新冠病毒传播途径和传播动力学
新冠病毒与其他冠状病毒一样，主要通过呼吸道飞沫传播。有研究显示，ACE2受体主要存在于上呼吸道上皮细胞，包括口咽部和上呼吸道，当含有病毒的飞沫污染鼻腔、结膜、口咽等部位的黏膜后会引起感染。结膜和消化道也容易受病毒感染，且病毒也可能从这些部位排出体外。
新冠病毒的传播受到接触模式、环境、宿主易感性、社会经济等因素的影响。近距离接触（2米范围内,面对面接触超过15分钟）极易造成传播，同住一屋檐下或者家庭、朋友聚会都特别容易引起传播。有研究显示，家庭二代续发率在4%-35%之间。一起睡觉或者照顾病人是感染的危险因素，而隔离患者可以有效降低家庭传播的风险。密切接触病毒感染者、参加集体活动、共同用餐、呆在室内、通风不良等因素是病毒传播的危险因素。与室外环境相比，密闭的室内空间内更容易引起病毒传播。一项系统综述表明，大多数的超级传播事件都与室内传播有关。气溶胶可以在长时间待在拥挤、通风不良的环境传播病毒。 患者排泄物和受到患者排泄污染的物体是否能够传播新冠肺炎病毒还有待进一步的研究确定。SARS-Cov1和SARS-Cov2一样，在低温、潮湿的环境、光滑的物体表面（不锈钢、塑料、玻璃）可以存活数天。如果手接触了受污染的表面后再接触眼睛、鼻子、或者口腔，将会造成病毒的传播。但是，常规的消毒剂量可以灭活SARS-Cov1和SARS-Cov2，因此加强重点部位的清洁和手部卫生是很重要的。有研究显示，在马桶表面能检测出新型冠状病毒核酸，且检出持续时间比在呼吸道中长，但是未在马桶表面样本中培养出病毒。到目前为止，还未见有报道证实粪-口传播途径的存在。仅有的一个报告显示在某个公寓的下水道污水中检测出新型冠状病毒。
05五、新冠肺炎的发病机制
1、病毒侵入宿主细胞的机制
新型冠状病毒通过与宿主细胞上的ACE2受体结合，进入宿主细胞后复制、释放出病毒，引起发热、肌肉痛、头痛、呼吸系统症状等非特异性反应。ACE2受体在体内分布的位置影响了宿主的易感部位和临床症状。有学者建立了大鼠感染模型，研究显示新型冠状病毒能使得嗅觉上皮细胞发生变性，导致短暂的嗅觉和味觉失灵。ACE2在肠道上皮、肾上皮、血管上皮细胞分布广泛，因此宿主在感染了新型冠状病毒后会表现出胃肠道和心血管系统的相关症状。尸检病理学显示， 死于新冠肺炎的人肺、心、肾、肝脏有淋巴内皮细胞浸润，并且有心急梗塞表现。
2、免疫反应和疾病谱
感染的初期，当病毒进入机体后，特异性T细胞首先赶到现场，在病毒扩散前清除病毒，大部分情况下感染者会自动痊愈。部分患者会出现异常免疫反应，临床症状重。与MERS和SARS冠状病毒相似，肺部组织学研究证实了炎症反应会引起组织损伤，表现为间质单核细胞浸润、上皮细胞脱落、严重急性呼吸窘迫综合征。肺部促炎因子过渡分泌会对肺部造成实质性损伤。一些年轻的患者表现出严重的临床症状，同时可以观察到他们的呼吸道有大量的粘液和纤维渗出物。部分患者会出现休克和多器官功能衰竭。
患者所表现出来的临床症状受宿主、病毒特征、免疫反应、其他冠状病毒感染后免疫交叉反应等因素的影响。（见表1.）
对新型冠状病毒的免疫反应存在性别差异，年龄越大的男性出现重症和死亡的风险更高。男性感染病毒后会分泌出更多的淋巴细胞因子和趋化因子，而女性T细胞更活跃。且随着年龄增大，男性体内的T细胞活力越低。
促炎因子与重症肺炎和肺部磨玻璃样变相关。重症病例和轻症或无症状病例相比，血浆中促炎因子和生物标志物有比较大的差异。越来越多的证据显示，体内病毒含量的变化、疾病的严重程度与疾病的转归有关。有一个纵向的研究显示，疾病的严重程度、病毒载量、和细胞因子IFN-a、IFN-r、TNF-a反应相关。患者临床表现越重、体内病毒载量越高，发病初期，其体内细胞因子、趋化因子、干扰素含量会升得越高。
为了抑制自身免疫介导的机体损伤，科学家们试图通过阻断病毒进入细胞、阻断病毒复制、抑制宿主不同阶段免疫反应的来改善新型冠状病毒引起的严重临床症状。
表1.新冠肺炎病毒感染后重症产生的危险因素
3、免疫反应
新型冠状病毒感染后机体针对不同的病毒蛋白产生相应的抗体，其中针对刺突蛋白和核心蛋白的抗体是用于诊断最常用的指标。目前确定中和抗体具有保护作用，但是不排除其他保护性抗体机制的存在。同样的，T细胞的保护作用、抗体和T细胞反应持续时间以及其相应的保护作用有待进一步探究。除此之外，我们需要探索最优的早期识别检测系统和临床管理技术。急性发病和多系统炎症反应对身体，特别是儿童的远期影响需要更深入的研究。
文章来源：Muge Cevik, Krutika Kuppalli et al, Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2. British Medical Journal. 2020,371:m3862 / doi: 10.1136/bmj.m3862.
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