循证资讯之一文读懂：戊型肝炎的肝外“神秘”表现有哪些？
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原创李璐 SIFIC感染循证资讯2月4日
撰写：李璐（北京大学第三医院感染疾病科 ）
假如生活是一条河流，那么“甲乙丙丁戊”肝炎病毒就是这河流中的水怪“五兄弟”。五兄弟有相似之处，又各有特点，就拿“大哥”甲肝与“小弟”戊肝来说吧，他们都是通过“粪-口”传播、大部分感染者具有自限性且病死率较低、急性起病但预后通常较好......
随着卫生条件的改善和疫苗的问世，甲型肝炎病毒开拓疆土的能力受到一定限制，其发病率呈持续下降趋势。那么戊型肝炎病毒的侵袭力如何呢？它喜欢攻击人类哪些器官？其临床表现有哪些特点？跟着小编一起认识一下吧。
流行病学
戊型肝炎病毒（HEV）为单链RNA病毒，最早在1983年被发现，1990年病毒基因组克隆成功。后来的研究证明，1978年在印度克什米尔发生的肝炎疫情其罪魁祸首就是HEV，这次疫情造成了约52000例黄疸病例和1700例死亡。
戊型肝炎主要经粪口径传播。据估计，全球每年有2010万人感染，其中有症状的患者大约340万，7万余例因发展至急性肝衰竭而死亡。
HEV有8个基因型，其中1型和2型仅感染人类和非人灵长类动物，主要在亚洲及墨西哥。3型和4型主要在欧洲及北美洲，可感染人及动物（猪、野猪、鹿、贝类），5型及6型仅在野猪中分离到，7型及8型可感染骆驼。
病原学指标
包括HEV抗体及HEV RNA。慢性HEV感染定义为HEV RNA阳性超过3个月。
通常IgM抗体在感染1个月内可检测到，IgG抗体代表正在或既往感染。在免疫缺陷患者，抗体可能测不出。
摘自：2018版《欧洲肝病研究会：戊型肝炎病毒感染的临床实践指南》
预防措施
1.切断粪口传播途径，加强粪便及饮用水的管理。
2.不吃不卫生的蔬菜瓜果，不生食肉类制品。
3.加强卫生宣教改善环境卫生，提高人们的防病意识和卫生素质。
4.接种疫苗：高危人群（6岁及以上易感人群，戊肝感染的重点高风险人群如畜牧养殖者、餐饮业人员、学生和部队官兵、育龄期妇女、疫区旅行者）推荐接种戊肝疫苗。
临床特点
HEV感染大部分为急性自限，但值得关注的是，孕妇，尤其是孕晚期感染HEV时病情较重，多达20-25%的病例可发展至急性肝衰竭和妊娠晚期的孕产妇死亡。
和妊娠合并戊型肝炎一样，老年戊型肝炎、乙型肝炎重叠感染戊型肝炎、慢性肝病合并戊型肝炎都会导致病情更重、更易发展为肝功能衰竭，应引起我们的重视。
慢性HEV感染罕见，但由于HEV清除需要借助人体免疫反应，因此在免疫抑制人群如器官移植受者可能出现慢性感染。
急性戊型肝炎和其它肝炎一样，人体感染后主要表现肝脏损害。那么，肝脏以外的器官会幸免于难吗？主要表现又有哪些？
HEV引发的肝外表现
一个真实的案例
患者65岁，男性，入院8天前无明显诱因出现纳差，乏力，伴全身酸痛，6天前出现尿少尿黄，巩膜黄染，外院行生化检查显示：ALT 2311 U/L，Scr 124umol/L。给予保肝、补液等治疗后，ALT下降至1174 U/L，但Scr上升至491umol/L左右，胆红素水平上升，出现恶心呕吐，尿量减少至200ml/日，故转来我院。
病程中无发热、腹痛、腹泻，无呼吸困难等。既往史：高血压、糖尿病10余年，多年来口服氯沙坦钾氢氯噻嗪片、二甲双胍，阿托伐他汀、阿司匹林。否认服用保健品及其他药物等。
肝脏方面，乙肝五项全阴性、丙肝抗体阴性、甲肝抗体IgM阴性，EB病毒及CMV IgM抗体及核酸阴性，免疫肝病相关抗体及免疫球蛋白均正常，HEV-IgM抗体阳性。肾脏方面，尿比重及尿渗透压降低，但尿蛋白及红白细胞均阴性。ANCA及抗GBM抗体阴性。
患者Scr最高达700 umol/L，总胆红素最高达180 umol/L，经过保肝补液治疗，入院1周后患者症状明显好转，未行血液透析治疗，尿量逐渐恢复正常，胆红素和Scr开始迅速下降，起病后4周生化指标恢复至完全正常。最终确诊为急性戊型肝炎，急性黄疸型。
机制
具体机制还不明确。一个原因是病毒感染激发了一系列的宿主防御机制，病毒表位与自身抗原有交叉反应，因此病变不局限于原发感染部位，造成多系统的损害。另外一个原因是HEV不仅仅在肝脏复制，在其他器官组织里也可复制。HEV可在神经细胞、人类胎盘、乳汁及尿液中均可检测出来。
肝外表现
HEV的肝外表现多样，包括神经系统损害、肾脏病变、血液系统病变、急性胰腺炎、心肌炎、关节炎及自身免疫性甲状腺炎等。
● 神经损伤：表现包括格林巴利综合征、神经痛性肌萎缩、脑炎、脊髓炎、肌炎、外周神经病、前庭神经炎、贝尔面神经麻痹、多发性单神经炎。
● 肾损伤：包括膜增生性肾小球肾炎及冷球蛋白血症。肾脏病理可见肾小球疾病，包括IgA肾病复发及膜增生性肾小球肾炎，大部分患者有冷球蛋白血症。HEV清除后，冷球蛋白血症即恢复，蛋白尿及肾功能改善。此外，也报道过HEV相关的膜性肾病。
● 血液系统损伤：包括贫血，贫血可能有多种模式，如G-6-PD缺乏的溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血。值得注意的是，HEV相关的血小板减少的部分患者中可检测到抗血小板抗体。其他血液系统损害表现较少见，如HEV相关的噬血细胞综合征、无意义的单克隆球蛋白增生等。
● 急性胰腺炎：与急性胰腺炎有关的病毒性肝炎包括HAV、HBV 、HCV。推测可能机制为Vater壶腹水肿，导致胰液流动受阻。已有多篇文献曾报道HEV导致的急性胰腺炎。
● 其它：HEV感染中可能发生许多其他疾病，但其之间是否有联系需要进一步研究。既往文献曾报道3例HEV相关的心肌炎。此外，HEV感染与甲状腺疾病相关，包括自身免疫性胰腺炎、亚急性甲状腺炎、甲状腺毒症等。其他还包括紫癜、重症肌无力及急性多关节炎等。
近年来，随着戊型肝炎病例数的不断增多，HEV相关肝外表现病例的报道也相继增多。神经系统是最常见的肝外受累器官，其次是血液系统及肾脏。今后还应开展HEV相关的肝外病变的致病机制研究。由此可见，HEV的肝外损害也不少见。
最后
用一首打油诗结束我们今天的话题：
少见非偶然，真相还原看。病毒大世界，机制尚需探！
参考文献：1.otios S. Fousekis, Ioannis V. Mitselos, Dimitrios K. Christodoulou. Extrahepatic manifestations of hepatitis E virus: an overview. Clincal and Molecular Hepatology 2020;26:16-23.2.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. JOURNAL OF HEPATOLOGY. 2018 March 30.
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