循证资讯之改变抗生素治疗方案作为额外控制措施在××中的应用
改变抗生素治疗方案作为额外控制措施在疑似新生儿重症监护病房多重耐药阴沟肠杆菌暴发中的应用https://mp.weixin.qq.com/s/xKmQGvVduySLwGF_Lgv9YA
原创 马思思 SIFIC感染循证资讯 3月4日
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撰写：马思思 （德阳市人民医院）
编者按：
新生儿能够使用抗生素种类有限，第三代头孢菌素耐药(3GCR) 的GNB在新生儿重症监护室就成了特别值得关注的问题。
德国医院感染指导中心的最新数据显示，德国大约47%的出生体重<500克的新生儿正在使用第三代头孢菌素(3GC)治疗败血症。一项关于德国80家NICUs的调查显示，在迟发性脓毒症的治疗中也发现3GC的使用显著增加。
然而，第三代或第四代头孢菌素的使用与3GCR-GNB的新生儿定植相关。因此，假设改变抗生素治疗方案会改变疑似新生儿重症监护室感染暴发吗？我们看看下面这个研究。
前言本研究报道了某三级医院有22个床位的新生儿重症监护室在每周筛查中发现9名新生儿检测到3GCR阴沟肠杆菌，以及通过加强卫生措施和更换抗感染药物的感染控制的结果。
方法海德堡大学医院是位于德国西南部的一家拥有1900个床位的三级医院。其中新生儿重症监护室有22张病床，为早产儿或重病新生儿提供三级护理诊疗。研究对象为在2017年12月1日至2018年3月31日期间在NICUs接受治疗的患儿(N=292)。每周进行采集一次鼻拭子和直肠拭子，用于筛查耐头孢菌素和碳青霉烯类的GNB。
研究期间，有11例患儿分离出MDR，共分离出11株菌株（阴沟肠杆菌9例、弗氏柠檬酸杆菌2例、医院不动杆菌1例）。对上述患儿的临床数据进行分析，以确定可能的时间与空间的聚集性。9例3GCR阴沟肠杆菌均采用WGS分析克隆和可能的传播的溯源。
多重耐药的判定均符合欧洲临床微生物学和传染病学会的标准。报告分析按照ORON指南要求进行。
干预为应对MDR阴沟肠杆菌发病率增加，多次开展工作小组会议制定相关感染控制措施。立即对定植患儿采取接触隔离，并快速找出接触过的患儿。随着新的3GCR阴沟肠杆菌不断出现，加强了基础感控措施直至2018年1月底。对医生和护士进行培训，并观察其依从性和操作流程。医务人员会收到自己工作期间的手卫生采样结果（匿名反馈）。根据定植或非定植，将护理人员分为两组。
尽量减少患儿在病房之间的转移。关闭家长常用的病房设施，反复建议家长遵守相关卫生条例。母亲们在病房里接受单独使用的一次性泵送设备。加强消毒清洁频次，对暖箱的清洁消毒进行优化。于2018年2月中旬进行了环境物表采样。
作为集束化干预的一部分，使用可替代的抗生素对3GC进行替代（2018年1月—4月)。对风险因素的个体考虑之后，如发病和严重的症状,有中心静脉置管,筛查结果和先天的/后天，青霉素/氨基糖苷类的联用、将青霉素/碳青霉烯，糖肽/氨基糖苷类或者糖肽/碳青霉烯作为初始经验性抗生素疗法(表一)。剖宫产的孕妇预防性抗生素的使用被推迟到剪完脐带之后。
https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/K7ezGvOmDkyN7a0o7o6lFxoL6tsHZXVKHWqowLRaN3AuW9Ld0TibJKrjwOd3VI71yD5iaI3Y9mfXUgCaL94MeJfw/640?wx_fmt=png图1.全基因组测序，多点位序列分型（MLST），耐药基因（ARGs），微生物药敏测试（AST），9例患儿阴沟肠杆菌群的行列表。括号中为MLST。首例阳性筛查结果。所有患儿都集中在一个病区治疗。无法恢复P2的隔离。单核苷酸多态性分析显示两种可能的传播群集(A和B)。行列表中不同颜色的条代表不同的房间。
2017年12月1日至2018年3月31日期间，通过每周直肠筛查，共发现12例携带MDR-GNB患儿。9例患儿为MDR阴沟肠杆菌定植，2例为弗氏柠檬酸杆菌，1例医院不动杆菌。由于MDR阴沟肠杆菌的累积及其存在疑似流行病学联系，所有从这些患者中分离出的菌株(10名患者分离出9株，其中一株从P2分离出的阴沟肠杆菌无法恢复进行WGS分析)通过WG调查克隆和可能的传播溯源。图1结果总结了单核苷酸多态性基于核心基因组(2030个基因)的SNP距离，阴沟肠杆菌的多点位序列分型，耐药表型谱以及9例MDR阴沟肠杆菌定植患儿的时间与空间的聚集性分布。所有患儿集中收治在同一病区;图一单独展示病患的转运信息。
分子特征和可能的传播聚集
采用经典MLST导出的基因组序列草案鉴定出5种不同的序列类型(STs)来自: ST477, ST104，ST118, ST419和ST664。2株为ST419, 3株为ST664。blaACT基因的不同变种与MLST相关(图1)。分离菌株之间SNP距离<10可被认为是相关的，传播聚集的可能性很大。有两个疑似传播群集，A (ST419)和B (ST664)，每组有2名患者。P1和P3属于A群，两株分离菌株之间的SNP均为0，没有直接的空间占用的时空重叠。不过这些患者都在同一病区进行治疗，并不能排除传播可能。同样,B群中的P6和P8之间只有一个SNP差异。尽管没有直接的空间占用重叠，但是P6和P8在5号房间呆了两周，因此传播是可能的。P9与P6和P8有相同的ST；而其他ST664分离菌株之间相差的100个SNP，传播的可能性不大。MDR医院不动杆菌尽在P12患者身上检测到；其他筛查结果均为阴性。病区的环境物表采样并未发现体外的MDR-GNB的存在。
临床特征和抗菌治疗
表二总结了所有患者(P1—P12)的在危险因素和抗生素治疗方面的临床资料。正如预期的，三分之二的患者(8/12;67%)在检测出MDR阴沟肠杆菌之前接受了抗生素治疗。而4例患儿(4/12;34%)并未进行抗生素治疗却筛查出MDR阴沟肠杆菌阳性结果。
https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/K7ezGvOmDkyN7a0o7o6lFxoL6tsHZXVK3aNxEc1H7pMc2qbYq0PWez76cSKNj7r9GX5ZuUmEee3CxrQWpF8lxg/640?wx_fmt=png抗菌素的使用和MDR-GNB的检测
从2018年1月底开始加强卫生和感染控制措施，包括将改变处方行为并去除3GC的治疗选择作为集束化干预的一部分，该计划一直持续至2018年4月。青霉素类，氨基糖苷类，3GC的使用量和来源于医院药房碳青霉烯类表达的限定日剂量(DDD) / 100PD数据显示了干预是否有效(图2)。2017年12月MDR阴沟肠杆菌的检出达到高峰，而到了2018年1月MDR阴沟肠杆菌检出出现明显下降。在干预期间检出2例MDR弗氏柠檬酸杆菌，时间正好采用去除3GC的新抗生素治疗方案期间(图2)。2例MDR弗氏柠檬酸杆菌患者（P10和P11）的存在100个SNP的差异，因此传播可能性不大。（数据并未展示）
https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/K7ezGvOmDkyN7a0o7o6lFxoL6tsHZXVKoArk25r1zb3ibZz1a0ZwqSR1VVqZm6HY0tibAquylfuBpFeNv35wIoDg/640?wx_fmt=png图2. 从2017年1月1日至2018年12月31日抗生素的使用量和多重耐药菌的检出率。在2017年12月到2018年1月期间，MDR阴沟肠杆菌的检出出现动态下降。在2018年2月到四月期间，没有使用第三代头孢菌素类抗生素，在这段干预期没有新的MDR阴沟肠杆菌的检出。蓝条为青霉素类；绿条为碳青酶烯类；红条为第三代或第四代头孢菌素类；紫条为氨基糖苷类；红线为肠杆菌属；黑灰线为其他菌属；DDD为限定日剂量。
讨论本研究调查了在NICU研究中MDR-GNB的定植增加以及联合改变抗生素治疗方案的感染控制措施的可能的影响因素。在干预前有9株MDR阴沟肠杆菌和1株的MDR医院不动杆菌被分离出来，改变抗生素治疗方案期间分离出2株MDR弗氏柠檬酸杆菌。
除了通过工作人员或环境物表获得，MDR阴沟肠杆菌的阳性筛查结果的累积可能还归因于不适当的卫生措施或由家庭成员的来访和袋鼠式护理的带入。此外，由于入院人数的增加，病人的比例比平常低，护理人员是公认的对MDR病菌感染和定植率的影响因素。感染控制措施开展之前， P1到P3出现了传播。尽管采取了卫生措施，还是出现了P6和P8之间的传播。
总的来说，MDR-GNB的发病密度在干预前为7.94/1000 PD，到改变抗生素疗法的后下降到1.68/1000 PD。WGS结果分析表明，大多数MDR阴沟杆菌没有出现院内没有传播，但是以新病例的形式出现的，这可能是由于头孢菌素的使用产生的选择压力。事实上β-内酰胺类抗生素对阴沟肠杆菌高产头孢菌素（AmpC）酶突变的选择能力可导致阴沟肠杆菌对3GC产生耐药性。因此假设MDR-GNB发生率降低可能是因为经验性抗生素治疗的改变。这种效果可以作为标准卫生和感染控制措施的补充，以迅速控制暴发。最重要的是，在干预期间美罗培南使用率稍高，但检测到耐碳青霉烯类的病原体。
世界卫生组织建议采用青霉素和庆大霉素联用治疗新生儿重症细菌感染。这与大多数拥有高资源的环境(如英国、瑞士和美国等)治疗早发型脓毒症的建议是一致的。除非怀疑有革兰氏阴性细菌性脑膜炎，不建议常规使用3GC。虽然越来越多的人明确提到使用青霉素或氨苄青霉素与氨基糖苷类药物进行联合用药，但在大多数的德国最新的新生儿败血症治疗指南中并没有给出一种特定治疗方案的建议。反而头孢噻肟因具有潜在诱发抗药性而不被推荐使用。
本研究的结果支持了放弃使用3GC的建议。大多数研究显示抗生素循环[即为减少耐药性（AMR）而在一个单位或机构内轮流使用某些抗生素]收效很少或没有效果，但这一明确的结论却一直被研究异质性，协定违反和权威性单中心研究所阻碍，引发的争论已经持续了几十年。2018年一项涉及多国的聚类随机交叉试验显示，并没有发现抗生素循环对耐药GNB的流行有影响。然而，暴发构成一种独特的情况，具有明显的动态和可能较高的抗菌药物初始流行率，使诸如改变抗生素方案等干预措施更有可能产生效果。
本研究有一定的局限性。抗生素使用量并不是计算的每个患者的用药量，而是计算的新生儿重症监护室的总用量。集束化干预产生的效果可能是协同的，并不能归因于某个特定的措施。因为病原菌并不是在干预期间迅速减少而逐级消失的，所以头孢菌素类耐药肠杆菌属发生率的降低不能排除是因为干预控制措施的实施，而不是改变了抗生素的治疗方案的可能性。在干预期间MDR-GNB患者出院和新入院患者可能对总发生率产生影响，导致MDR-GNB的发生率偏低。不过并没有发现一旦抗生素治疗方案便出现新病例。相反，一旦重新使用3GC，MDR的阴沟肠杆菌的很快再出现。
合理使用抗生素以控制感染不仅能阻止因选择压力和自身突变诱导的新耐药菌的出现，还能降低患者出现因抗生素使用引起的菌群失衡而被耐药菌定植的易感性。本研究建议改变抗生素制度作为标准感染控制措施的补充，用于控制3GCR阴沟肠杆菌在新生儿重症监护室的出现及高发。
总之，改变抗生素的治疗方案以减少选择压力可以被认为是在疑似NICUs中MDR-GNB暴发的集束化干预措施的一部分，并且值得进行下一步的研究。
参考文献：A V E , B C P , A S B , et al. Alteration of antibiotic regimen as an additional control measure in suspected multi-drug-resistant Enterobacter cloacae outbreak in a neonatal intensive care unit. Journal of Hospital Infection, 2020, 104(2):144-149.
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