探案丨青年男性低热1年伴全身多发病灶
探案丨青年男性低热1年伴全身多发病灶原创 马玉燕 金文婷 SIFIC感染视界 5月31日收录于话题#中山探案（97-192期）84个内容
作者：马玉燕金文婷
审阅：胡必杰 潘珏一、病史简介
男性，31岁，江西人，2021-04-22入中山医院感染病科。主诉：反复低热1年余，右腰部疼痛5月。现病史：
[*]2020-01 无诱因出现低热，Tmax 37.8℃，伴右前胸区隐痛，无咳嗽咳痰咯血。胸部CT：右肺中叶外侧段、下叶基底段及左肺上叶舌段见稍高密度影（CT片未见）。口服扑热息痛后好转。此后间断低热，退热药口服后好转。自述2020-07再次随访胸部CT示肺部病变较前进展（影像及报告未见）。
[*]2020-12 出现右腰部疼痛，伴午后低热，Tmax 37.5℃，无盗汗，无尿频尿痛，后左肩、右侧腹股沟、左侧腰部陆续出现疼痛，程度不重，与活动无关，口服塞来昔布后疼痛有缓解。
[*]2021-04-11 仍有腰痛，当地医院住院查WBC 5.2 X 109/L，N 66.7%，CRP 3.23mg/L，ESR33mm/H，PCT 0.05ng/ml，血培养、GM实验阴性。结核抗体：弱阳性，T-SPOT.TB A/B 0/2，肿瘤标志物、ANA均阴性；胸部CT：两肺结节状及斑点阴影，考虑感染性病变，肺炎性肉芽肿可能性大。4-13腰椎、骶髂关节MRI：胸12、多发腰椎、骨盆、双侧骶髂关节及右侧股骨小转子多发异常信号。考虑播散性非结核分枝杆菌病（肺+骨），建议支气管镜，患者拒绝，后予氟比洛芬止痛、改善微循环治疗后疼痛好转出院。
[*]为明确肺、脊椎、骶髂病灶原因04-22收入我科。
[*]病程中患者精神可、胃纳可、睡眠可、二便无殊，体重无明显下降。
既往史：体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认结核及接触史。二、入院检查(2021-04-22)【体格检查】
[*]T 36.4℃，P 108次/分，R 18次/分，BP 131/90mmHg
[*]浅表淋巴结未及肿大，双肺未及明显干湿啰音，腹软，肾区叩痛阴性，四肢活动可，脊椎压痛阴性。
【实验室检查】
[*]血常规：WBC 3.97X109/L，N 57.4%，Hb 115g/L，Plt 299 X 109/L；
[*]炎症标志物：hs-CRP 21.4mg/L，ESR 42mm/H，PCT <0.02ng/ml；
[*]生化：ALT/AST 9/14U/L，TB/CB 6.8/2.1umol/L，Alb 45g/L，Cr 70umol/L
[*]T-SPOT.TB A/B 1/2，G试验、血隐球菌荚膜抗原、CMV/EBV-DNA：均阴性；
[*]自身抗体：ANA 1:320，余均阴性，IgG 21.79g/L，IgA/IgM/IgE/IgG4均正常；
[*]甲功、肿瘤标志物、免疫固定电泳：均阴性；
[*]细胞免疫：CD4/CD8 1.4，CD4 383cells/ul，CD8 270cells/ul。
【辅助检查】
[*]胸部增强CT：两肺炎性病变机会大。
[*]腹盆增强CT：腹膜后及两侧髂血管旁淋巴结增大，左肾小囊肿。
三、临床分析病史特点：患者青年男性，慢性病程，病程1年余，主要表现为低热伴腰痛，炎症标志物轻度升高，胸部CT示双肺外周多发斑点结节病灶，肉芽肿病变可能，腹盆CT见腹膜后及盆腔多发淋巴结肿大，MRI见多发椎体、骨盆、骶髂关节等多部位病变，多脏器多部位受累，诊断及鉴别诊断考虑如下：1、感染性疾病：
[*]非结核分枝杆菌：慢性病程，轻度毒性症状，肺、脊柱多发病灶，伴深部淋巴结增大，肺内为斑点结节病灶，符合肉芽肿性病变形态，我院及外院T-SPOT.TB均阴性，炎症标志物轻度升高，故需考虑播散性非结核分枝杆菌感染可能，但患者为青年男性，无支气管扩张、免疫抑制等基础，不支持NTM感染。可行痰、肺泡灌洗液/肺活检、脊椎病灶活检组织分枝杆菌培养及mNGS检测，以明确或排除本病诊断。
[*]结核分枝杆菌：青年患者，长期反复午后低热，伴肺、椎体、骨关节多部位感染，血沉升高，需警惕播散性结核感染，但两次T-SPOT.TB阴性，胸部CT非典型肺结核影像，支持点不多。可行痰、灌洗液、活检组织分枝杆菌培养、Xpert及mNGS进一步排查。
[*]其他低度毒力的病原体：如隐球菌、诺卡菌、马尔尼菲篮状菌等也可表现为肉芽肿性病变、低毒力慢性感染过程，可出现播散性感染主要累及肺、脊椎、颅内、淋巴结、骨髓等，但患者无免疫抑制基础，隐球菌荚膜抗原阴性，支持点不多，行肺组织、脊柱病灶病理及微生物学检查明确。
2、风湿性疾病：青年患者，ANA 1：320，尿隐血+，肺、椎体、骨关节、淋巴结等全身多脏器多部位受累，需考虑风湿性疾病如RA、强直性脊椎炎、ANCA血管炎等可能，需行肺活检、脊椎病灶活检明确或排除。3、肿瘤性疾病：尤其是淋巴瘤，发热、盗汗常见，是发热待查中最难确诊的疾病之一。患者低热1年余，全身多脏器受累伴深部淋巴结肿大，需警惕进展较慢的惰性淋巴瘤可能，诊断依赖于病灶部位的活检病理。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
[*]2021-04-23 予左氧氟沙星0.6g qd+阿米卡星0.6g qd抗感染治疗；
[*]2021-04-25 行支气管镜：管腔通畅，右肺病灶透视下未显示故未活检，右肺中叶行灌洗及刷检，灌洗液细菌+真菌涂片、涂片找抗酸杆菌均阴性，分枝杆菌培养截至05-31未报阳；刷检未见恶性肿瘤细胞
[*]2021-04-25 诉恶心纳差明显，无呕吐，Tmax 38℃，无寒战，完善血培养（04-30回报）阴性，血mNGS（04-28回报）阴性，随访TB/CB 20.1/14.2μmol/L，ALT/AST 554/632U/L，患者长期服用NSAIDs止痛，考虑药物性肝损可能大，嘱停NSAIDs、停左氧氟沙星，予甘草酸+谷胱甘肽保肝；
[*]2021-04-25 腰椎增强MRI：胸腰骶椎椎体及部分附件多发信号异常，结合CT骨质破坏和成骨改变，考虑炎性病变较MT机会大。椎体病变跳跃，受累节段广，且伴双肺多发病灶，建议行PET/CT全面评估病灶数量及受累情况，因经济原因被拒。
[*]2021-04-26 CT引导下L1病灶穿刺活检：腰椎组织细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养结果未归。mNGS：阴性；初步病理：镜下骨组织轻度增生，骨小梁增多，增粗，骨小梁间纤维组织增生，其间散在浆细胞、淋巴细胞浸润，散在多灶性肉芽肿结节，肉芽肿结节内未见到组织坏死及多核巨细胞反应，结节内可见到少数大细胞。
[*]2021-04-26 诉尿色深，复查尿常规：深黄色，尿隐血+，尿胆红素+++，尿胆原正常；TB/CB52.9 /48.9μmol/L，ALT/AST 504/337U/L，肝炎标志物、自免肝抗体均阴性，予加强保肝降治疗；
[*]2021-04-27 上腹部增强MRI：肝胆胰未见异常，胸腰椎异常信号，炎性肉芽肿病变可能；
[*]2021-04-29 复查TB/CB 72.9/60.3μmol/L，进行性升高，消化科会诊：难以用单纯性药物性肝损解释，建议肝活检除外是否与原发病相关；
[*]2021-05-01~2021-05-05 五一放假期间继续保肝降胆治疗；
[*]2021-05-06 间断有低热、腰痛，Tmax 37.8℃，纳差、尿色深较前好转，行B超引导下肝穿刺活检，病理：轻度界面性肝炎，未见特殊，继续保肝；
[*]2021-05-06 病理科谭云山主任电联我科，腰椎L1病灶活检病理：肉芽肿结节内未见明显坏死或多核巨细胞，可见少数大细胞，CD30阳性，CD15阴性，建议PET/CT、重复活检或其他部位活检临床进一步排查霍奇金淋巴瘤；
[*]2021-05-07 PET/CT：考虑淋巴血液系统肿瘤累及多处淋巴结（右侧颈部、双侧锁骨区、双侧腋窝、胸内、膈脚后、腹膜后及双侧盆壁）、全身多处骨骼、胃及两肺可能，炎性病变不除外；
[*]2021-05-10 再次CT引导下腰椎穿刺活检（PET/CT SUV值最高的L2椎体）；肺内病灶较小，代谢不高，部分靠近血管故未行活检；
[*]2021-05-10 胃镜：胃窦及胃体后壁水肿，水肿明显处活检质软，诊断：慢性胃炎（胃体胃底为主）；胃黏膜病理：慢性非萎缩性胃炎；
[*]2021-05-11 整形外科行右颈淋巴结完整活检，组织细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养结果未归，mNGS：阴性；
[*]2021-05-12 淋巴结活检初步病理：淋巴组织增生性病变；
[*]2021-05-16 仍有低热、腰痛，复查WBC 10.36X109/L，N 80.9%，Hb 114g/L，ESR64mm/H，CRP 41.1mg/L，TB/CB 16.9 /10.7μmol/L，ALT/AST 99/37U/L；
[*]2021-05-16 淋巴结活检病理：考虑经典型霍奇金淋巴瘤，综合诊断淋巴瘤累及淋巴结、椎体，累及肺、胃、肝可能；
[*]2021-05-17 转血液科行骨穿+活检未见淋巴瘤累及骨髓证据；
[*]2021-05-21 诊断霍奇金淋巴瘤IV期B组 IPS2分。体表面积（患者身高1.72m,体重65kg,体表面积为：1.7685 ），根据SOP方案，行第一周期PD1+AVD方案化疗，同时予水化、碱化、镇吐等对症治疗；
[*]2021-05-24 L2病灶穿刺活检病理：倾向霍奇金淋巴瘤累及；
[*]2021-05-25 化疗后无不适，予出院。
出院后情况：
[*]2021-05-31 体温平，腰痛稍好转，无特殊不适，截至05-31痰、灌洗液、脊柱病灶活检组织、淋巴结分枝杆菌培养未报阳，拟06-04返院行第一周期d15天化疗，血液科随访中……
体温变化情况五、最后诊断与诊断依据最终诊断霍奇金淋巴瘤（IV期B组，IPS 2分）诊断依据患者青年男性，慢性病程，主要表现为低热伴腰痛，影像学见双肺、脊柱、骨关节、淋巴结等多脏器受累，椎体及淋巴结活检病理均符合霍奇金淋巴瘤，化疗后体温平，腰痛好转，故考虑霍奇金淋巴瘤诊断明确。双肺病灶伴代谢增高、病程中出现难以解释的肝损、胃弥漫性代谢增高，虽未活检或活检未明确肿瘤依据，但临床无法用其他病因解释，从一元论角度考虑淋巴瘤肺、肝、胃累及可能大，后续应密切随访，必要时重复活检。六、经验与体会
[*]本例患者青年男性，病程1年余，经历6次活检最终明确诊断霍奇金淋巴瘤，过程曲折。中山医院开科近6年来，收治了近百例以发热待查起病的淋巴瘤，病程3周至数年不等，少部分不典型淋巴瘤诊断难度大，穿刺活检组织小病理不典型难以早期快速明确肿瘤诊断，甚至可能误诊为坏死性淋巴结炎、反应性增生等，往往需要多次多部位活检、完整淋巴结活检才能最终明确，诊断时间长。
[*]近年来，PET/CT在感染性疾病、不明原因发热中的应用越来越多，不仅可以协助寻找隐匿的感染灶或致病灶，更重要的是，对多脏器多部位受累的疾病，能快速全面明确病灶累及范围，并清楚显示病灶代谢活跃情况，对于指导活检部位具有重要参考价值。本例患者入院初即发现肺、多发椎体骨关节跳跃性病变，建议行PET/CT，因经济原因拒绝，初次椎体活检虽提示肿瘤可能，但无法确诊；而后续PET/CT见右颈淋巴结肿大伴代谢增高，L2病灶代谢最高，SUVmax18，最终通过淋巴结、L2病灶活检明确诊断。此外，对于霍奇金淋巴瘤而言，国际上亦推荐使用PET/CT评估受累情况，指导后续分期及诊治。
[*]本例中肺、脊椎病灶不典型，胸部CT、腰椎MRI等常规影像学检查均提示肉芽肿性病变，炎性可能大，均未提示肿瘤，病理亦看到肉芽肿，具有一定的迷惑性，使得临床倾向于慢性低度毒力病原体感染，对肿瘤性疾病警惕性不够，但血及多次活检组织微生物培养及mNGS阴性，更提示感染性疾病可能小，肿瘤性疾病可能大，故后续诊疗中我们积极活检最终得以诊断。
[*]霍奇金淋巴瘤一般进展缓慢，通常在确诊前数周或数月就开始出现发热、乏力、淋巴结肿大等症状。部分患者确诊时影像学上已病灶广泛肿瘤负荷高病情严重，但是临床一般情况良好，低热为主，消耗症状不突出，与影像学上所表现出的严重程度不匹配。该病患者的发热通常在夜间更明显；周期性发热虽不常见但是其特征性表现，发热周期为1~2周，我科已收治数例反复低热查因最终确诊该病的患者。本例患者青年男性，反复低热，一般情况良好，消耗症状不明显，起初以怀疑感染收治入院，未将肿瘤性疾病放在首位进行鉴别诊断，加之起初患者对PET/CT有顾虑未能及时完善，导致诊断延迟。发热待者患者随发热时间延长，感染性疾病可能性越小，风湿性或肿瘤性疾病可能性增大，该患者发热时间超过1年，腰痛5月，临床医师更应该注重非感染性疾病的鉴别，寻找蛛丝马迹、积极活检。
参考文献Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al. Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 2018; 378:331.Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 2016; 374:2419.Ganesan P, Rajendranath R, Kannan K, et al. Phase II study of interim PET-CT-guided response-adapted therapy in advanced Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2015; 26:1170.Giorgio Treglia,et al.Diagnostic Performance of 18F-FDG PET/CT in Infectious and Inflammatory Diseases according to Published Meta-Analyses. .Contrast Media & Molecular Imaging.2019: 1-12.上海中山医院感染病科高级专家、普通和专病门诊时间高级专家门诊(东院区：斜土路1609号)
[*]胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
[*]潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午
感染病科普通门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周一至周六全天
肺外结核专病门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周一、周三、周五下午
真菌感染专病门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周一、四上午
淋巴结肿大专病门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周二上午、周四下午
医学美容感染专病门诊（西院区：医学院路111号） •周三上午、周六上午T-SPOT升高门诊（西院区：医学院路111号） •周二下午、周五上午中山感染探案系列：关注本公众号，后台回复『中山探案』，即可获得往期文章每周一晚上海复旦大学附属中山医院感染病科与你不见不散！图文：小小
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