探案丨伤肝又动肺，一波未平一波又起
探案丨伤肝又动肺，一波未平一波又起原创 李娜 金文婷等 SIFIC感染视界 7月26日收录于话题#中山探案（97-192期）84个
作者：李娜 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏一、病史简介女性，72岁，上海人，2021-06-24 入中山医院感染病科主诉：反复咳嗽、咳痰10年，再发伴发热12天现病史：
[*]患者确诊“支气管扩张症”10年，未规范治疗，2020-11起多次因支扩伴感染就诊。2021-02 起因治疗支气管扩张服用中药（北沙参、党参、甘草、银柴胡、鸡内金、茯苓、黄芪、蒲公英、蛤壳、木香、白术、防风、南沙参、阳春砂等）。05-03 起发热，Tmax 38.4℃，伴乏力、纳差明显，05-16 皮肤黄染，05-17 至某三甲医院消化科就诊，查肝功能：TB/DB 162.8/126.8 μmol/L，ALT/AST 1063/1209 U/L；自身抗体ANA 1:1000；05-24 胸部CT：两肺部分支扩伴感染，与既往片相仿；腹盆CT：胆囊结石，胆囊壁水肿。考虑“药物性肝损可能性大，合并自身免疫性肝损伤不除外”，予保肝、头孢曲松2g qd×2d（05-17至05-18）、头孢唑肟2g bid+奥硝唑0.5g qd抗感染，05-20体温平。
[*]05-27 起予以甲强龙40mg ivgtt qd×7d，06-04 调整为泼尼松龙40mg po qd，患者纳差、皮肤黄染逐渐好转，肝功能改善，06-05停用抗生素，06-08 出院时泼尼松龙减量至25mg po qd。
[*]06-12 再次发热，Tmax 39.0℃，伴畏寒，咳嗽、咳黄粘痰、气促，全身乏力，06-16 至我院消化科就诊，查WBC 23.26X10^9/L，N 93.4%，门诊予左氧氟沙星0.5g qd+头孢克肟0.2g bid口服抗感染，仍有发热，并逐渐出现双下肢水肿。
[*]06-23 咳嗽、咳痰、气促加重，至我院急诊，查WBC 11.58X10^9/L，N91.2%；CRP＞90mg/L；肝功能：TB/DB 66.1/51.3umol/L，Alb 21g/L，ALT/AST 28/48U/L；动脉血气（不吸氧）：PaO2 69.1 mmHg；胸部CT平扫：两肺多发感染灶伴局部支扩，较05-24片进展。急诊先后予头孢曲松+左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦抗感染，辅以平喘、保肝、护胃、补充白蛋白等治疗，体温热峰较前稍下降，但仍有咳嗽、咳痰、气促。
[*]为进一步诊治收住我科，病程中，患者精神、胃纳、睡眠欠佳，大小便尚可，体重无明显改变。
既往史及个人史：“高血压”20年，目前服左旋氨氯地平片2.5mg qd治疗，血压控制可。确诊“干燥综合征”6月，未行特殊治疗。2020-09曾发作“头部带状疱疹”，目前遗留枕骨后皮肤疼痛。否认糖尿病、冠心病等慢性病史 。二、入院检查（2021-06-24）体格检查
[*]T 36.1℃，P 136次/分，R 22次/分， BP 152/88mmHg
[*]神清，精神萎，急性病面容，呼吸稍促，两肺可闻及散在湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，上腹部轻压痛，无反跳痛。双下肢轻度凹陷性水肿。病理征（-）。
实验室检查
[*]血常规：WBC 4.18×10^9/L，N 91.1%，Hb 104g/L，PLT 84×10^9/L。
[*]炎症标志物：hsCRP 193.3mg/L，PCT 10.1ng/mL，ESR 22mm/H；铁蛋白1053 ng/mL。
[*]血气分析（吸氧6L/min）：PaO2 116mmHg，PaCO2 37mmHg。
[*]肝肾功能电解质：TB/DB59.3/53.7μmol/L，ALT/AST 15/29 U/L，Alb23g/L；K 3.2mmol/L 。
[*]T-SPOT.TB A/B 0/0，G试验、血隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA均阴性，CMV-DNA 4.2× 10^3。
[*]肿瘤标志物：CA19-9 39.8U/mL, CA125 98.6 U/mL，余肿瘤标志物正常。
[*]细胞因子：TNF 33.7pg/mL，IL-1β 26.2pg/mL，IL-2R 3749U/mL，IL-6>1000pg/mL，IL-8 2718pg/mL；IL-10 24.3pg/mL 。
[*]细胞免疫功能：淋巴细胞数 249.0cells/uL，CD4+ T细胞 108cells/uL， CD8+ T细胞 75cells/uL， CD4/CD8 1.4。
[*]心脏标志物：cTnT 0.013ng/mL，BNP 1055 pg/mL。
[*]出凝血功能：PT 19.4s，INR 1.75；D-二聚体 7.08mg/L。
[*]肝炎标志物：HBsAb（+），HBcAb (+) ；甲肝、丙肝、戊肝抗体均阴性。
[*]甲状腺功能：T3 0.6nmol/L，T4 38.3nmol/L，FT3 1.2pmol/L，FT4 9.7pmol/L，TSH 0.210uIU/mL；甲状腺球蛋白:3.05ng/mL ，余甲状腺抗体阴性
[*]自身抗体：抗核抗体:均质1:320，抗核抗体:浆颗粒1:100，抗SS-A抗体:(±)弱阳性。
[*]免疫固定电泳：阴性。
辅助检查
[*]心电图：窦性心动过速，频发室性早搏，QRS电轴左偏。
[*]心超：1.中度肺动脉高压（52mmHg）；2.少量心包积液。
[*]下肢血管彩超：双下肢静脉血流通畅。
三、临床分析
病史特点：患者老年女性，支扩病史10年，确诊干燥综合征6月，起病前因急性肝损大量皮质激素治疗中起病。本次病程急性期12天，主要表现为发热、咳嗽、咳黄粘痰、气促，实验室检查显示血WBC、N、CRP及PCT明显升高，细胞免疫功能差，胸部CT示两肺多发结节、团片病灶，较一月前胸部CT迅速进展，考虑感染性原因可能大，但氟喹诺酮类、三代头孢抗感染效果欠佳。病原体鉴别诊断考虑如下：
[*]普通细菌感染：社区获得性肺炎常见病原体，如链球菌、流感嗜血杆菌等，通常急骤起病，胸部影像学典型表现为肺段或肺叶实质性病变，结合患者病程及肺部影像学改变，需考虑该类病原体，但氟喹诺酮类、三代头孢抗感染治疗效果差，暂不考虑。患者支扩基础，近半年多次因支扩伴感染就诊，本次查PCT明显升高，病灶短期内迅速进展，需警惕其他病原体，如耐药金葡菌、肺炎克雷伯菌或其他肠杆菌科细菌等，可进一步行痰微生物检测以协助诊断。
[*]肺真菌感染：如曲霉等真菌可引起慢性进展的包块、实变病灶，短期内吸入大量霉菌孢子也可致急性起病。该患者属免疫抑制人群、既往有支扩病史，本次急性起病，肺内病灶迅速进展，抗细菌治疗效果欠佳，需考虑真菌感染可能，可行痰或肺活检组织、肺泡灌洗液（BALF）标本进行真菌涂片及培养、病原宏基因二代测序（mNGS）、病理等检查以明确或排除诊断。
[*]诺卡菌感染：通常亚急性起病，多见于有基础肺部疾病或免疫功能受损者，可表现为高热、炎症标志物明显升高，常见合并皮肤软组织、中枢神经系统等部位感染。CT表现为肺部坏死或空洞性炎症，病理表现为化脓性或肉芽肿性病灶。该患者有支扩基础，因肝损接受糖皮质激素治疗期间起病，实验室检查示细胞免疫功能差，结合影像学表现，需考虑诺卡菌感染可能，可行痰、或条件允许行肺活检组织、BALF标本送检弱抗酸染色及微生物培养、mNGS检查以明确或排除诊断。
[*]非结核分枝杆菌感染：患者老年女性，支扩史10年，既往不规范诊治，近半年多次因急性加重就诊，多次查T-SPOT.TB阴性，胸部CT示两肺多发性斑片病灶，以右肺中叶及左肺上叶舌段为明显，影像学表现不能除外NTM菌感染可能，快生长NTM如脓肿分枝杆菌感染可以表现为肺部病灶快速进展。可进一步行痰、肺组织或BALF涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养或mNGS检测以明确诊断。
[*]非感染疾病：风湿免疫系统疾病如血管炎，亦可表现为两肺多发病变且进展迅速，该患者有干燥综合征病史，本次病程中抗感染效果不佳，需警惕免疫相关血管炎，但患者自身抗体ANCA均阴性，必要时可考虑气管镜下肺组织活检送检病理检查以协助诊断及鉴别。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
[*]2021-06-24 教授查房，结合患者病史及影像学，考虑肺诺卡菌感染可能大，予美罗培南1g ivgtt q8h+多西环素（06-25起）0.1g po q12h抗感染，并联系微生物室予痰标本延长培养。
[*]药物性肝损、自免肝不除外，继续醋酸泼尼松龙25mg po qd治疗，保肝退黄、营养支持、升血小板、降压等治疗。
[*]06-25 消化科会诊，考虑肝功能损伤：药物性？自免性？，建议继续目前激素治疗方案，每周减1片。
[*]仍咳嗽、痰不易咳出，气促明显，06-25复查胸部CT示：两肺多发感染灶伴局部支扩，较06-23片进展。痰涂片找抗酸杆菌、弱抗酸杆菌（-） 。
[*]06-26 随访WBC 4.56X10^9/L，N 81.6%；CRP 164.4mg/L，PCT6.67ng/mL，ESR 17mm/H；TB/DB 48.1/33.6μmol/L，Alb 32g/L；K2.1mmol/L，予加强补钾治疗。
[*]06-27 痰（06-25采样）细菌、真菌培养结果、痰（06-27采样）涂片找抗酸杆菌、弱抗酸杆菌：均阴性。
[*]06-27 痰（06-24采样）mNGS结果回报：检出大量盖尔森基兴诺卡菌核酸序列（4156条）、HSV1和EBV核酸序列；血mNGS结果回报（06-24采样） ：检出中量盖尔森基兴诺卡菌核酸序列（318条）、CMV核酸序列。
[*]06-27 再次高热，Tmax 39.3℃。06-28 因胆红素升高停多西环素，调整为美罗培南 1g ivgtt q8h+阿米卡星 0.4g ivgtt qd。
[*]06-28 腹盆腔增强CT（06-25摄片）结果回报：胆囊结石，胆囊炎，胆囊窝积液，腹盆腔积液，肠系膜及腹膜后渗出，胰腺炎待排。但患者无腹痛，查体无急腹症，急查淀粉酶 53U/L，脂肪酶 35U/L，K 3.5mmol/L。暂予禁食、生长抑素治疗。消化科专家门诊第二次随访，建议泼尼松龙片可减量至15mg qd，因禁食，暂停口服泼尼松龙，改为甲强龙10mg ivgtt qd。
[*]06-29 随访炎症指标进一步降低，但血小板进行性下降至49X10^9/L，予加用特比澳升血小板治疗。血培养（06-24采样）结果回报：阴性。头颅增强MRI：老年脑，右额部皮下小结节，脑实质各叶未见异常信号灶 。
[*]06-30 痰找抗酸杆菌、弱抗酸染色均阴性。痰培养（06-27采样）初步结果：乔治教堂诺卡菌3+（即盖尔森基兴诺卡菌，Nocardia cyriacigeorgica）。07-01 药敏结果回报：
[*]患者咳嗽、咳痰、气促明显好转，07-01 随访炎症指标进一步下降，肝功能较前好转，淀粉酶较前升高:51→238U/L；脂肪酶:13→34U/L。予调整阿米卡星为0.6g qd，并继续生长抑素治疗。
[*]07-02 血培养（06-27采样）结果回报：阴性。
[*]07-03 痰培养（06-30采样）结果回报：乔治教堂诺卡菌3+。
[*]07-04 随访血炎症标志物、肝功能好转：WBC 11.07X10^9/L，Neu 47.1%；CRP 20.5mg/L，PCT 0.42ng/mL，ESR 2mm/H；TB/DB48.2/28μmol/L，ALT/AST 22/23 U/L，Alb 36g/L；K 4.7mmol/L；淀粉酶降至正常，予继续禁食，停生长抑素。
[*]07-06 随访腹盆腔增强CT，仍提示肠系膜及腹膜后渗出，胰腺炎待排。但患者始终无腹部不适主诉及急腹症，消化科专家门诊考虑目前胰腺炎诊断依据不足，予加强胃肠外营养支持，密切随访。
[*]07-07 随访胸部CT示两肺病灶较前吸收。
[*]07-10 予停美罗培南，改为头孢曲松2g qd联合阿米卡星抗感染，但体温出现反跳，再次调整为美罗培南+阿米卡星，07-11随访血炎症标志物、胆红素进一步降低，血小板恢复：WBC 11.09X10^9/L；Neu 46.8%，Hb 90g/L，PLT 159×10^9/L；CRP 14.1mg/L，PCT 0.13ng/mL，ESR 2mm/H；TB/DB24/13.7μmol/L，ALT/AST 28/34 U/L。
[*]07-13 出院；当地医院继续美罗培南1g ivgtt q8h+阿米卡星0.6g ivgtt qd；醋酸泼尼松龙10mg qd，嘱消化科+感染病科门诊随访。
出院后随访
[*]当地医院继续美罗培南1g ivgtt q8h+阿米卡星0.6g ivgtt qd；无再发热，咳嗽、咳痰、气促明显好转。
[*]07-16 血培养（07-11采样）结果回报：阴性。
[*]07-22 外院随访胸部CT示两肺病灶进一步吸收；CRP 10mg/L，PCT 0.07ng/mL， ESR 2mm/H。
[*]07-23 我院消化科专家门诊随访，醋酸泼尼松龙减量为5mg qd。
体温变化及用药情况炎症标志物变化五、最后诊断与诊断依据最终诊断
[*]肺诺卡菌病
[*]支气管扩张症
[*]肝功能不全：药物性？自身免疫性？
[*]干燥综合征
诊断依据患者老年女性，有支气管扩张症10年、干燥综合征半年，因肝损大量皮质激素治疗期间起病，主要表现为发热、咳嗽、咳痰、气促；血白细胞、中性粒细胞、CRP和PCT明显升高，细胞免疫功能较差；胸部CT示结节、团片病灶，短期内进展，头孢类+喹诺酮类治疗效果欠佳。痰及血mNGS检出大量盖尔森基兴诺卡菌核酸序列，痰亦培养分离出盖尔森基兴诺卡菌，根据体外药敏试验结果予以美罗培南及阿米卡星抗诺卡菌治疗，两肺病灶逐渐吸收，炎症标志物降至正常，故该诊断成立。六、经验与体会
[*]诺卡菌是一种革兰阳性杆菌，属于需氧放线菌目，广泛存在于土壤、腐烂蔬菜和水体环境中，可通过空气播散，吸入是最常见的感染途径，也可通过胃肠道、破损皮肤黏膜引起感染，属于机会致病病原体。有基础肺病或免疫抑制患者（如长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、恶性肿瘤、器官移植、造血干细胞移植和HIV感染）患病率较高。该患者有支扩史10年，起病前因肝损（药物性？自身免疫性？）予大量激素治疗，仅半月后即起病，主要表现为发热及呼吸道症状，实验室检查示炎症标志物明显升高、细胞免疫功能差，符合诺卡菌感染的特点。肺部诺卡菌病可表现为类似潜在肺部疾病的加重，可能会延误诺卡菌感染的诊断，基础疾病使用糖皮质激素进行治疗可能诱发或加重诺卡菌感染。因此，临床上遇到有基础肺部疾病或免疫抑制的患者，在常规抗感染治疗失败或效果不佳时，应将诺卡菌列为需要鉴别诊断的重要感染病原体。
[*]诺卡菌感染几乎能播散到任何器官，最常累及肺、皮肤、脑等脏器，当感染病灶累及大于1个部位时，需考虑到血行播散的可能性，尤其对于免疫功能抑制的患者。部分中枢神经系统诺卡菌病没有临床症状，有时可在确诊前持续存在数年，因此患者即使无相应症状及体征，仍可能存在中枢神经系统感染。本例患者入院时一般情况较差，无皮肤感染及中枢神经系统症状体征，我们常规进行了头颅增强MRI检查，幸运的是未见颅内感染病灶。
[*]诺卡菌生长缓慢，实验室容易漏诊，且不同的诺卡菌种具有不同的致病和耐药特点，因此诺卡菌鉴定到种并获得药敏信息非常重要。该患者在入院时，我们根据临床及影像学表现，即考虑到诺卡菌感染可能，并与微生物室保持沟通，要求延长培养，很快获得了微生物培养结果及药敏，为后续指导治疗提供了强有力的依据。mNGS由于其时效性，较培养更早获得结果，虽不能提供药敏信息，但对指导后续诊疗仍具有重要价值。1995-2004年间美国CDC的765个诺卡菌分离株中，盖尔森基兴诺卡菌（N.cyriacigeorgica，也称乔治教堂诺卡菌）占13%，排在第四位，而西班牙一项回顾性研究2005-2014年的1119株诺卡菌中，盖尔森基兴诺卡菌占25%，排在第一位。
[*]诺卡菌非常容易复发或进展，目前SMZ-Co仍是治疗诺卡菌的首选药物，但其对皮疽诺卡菌耐药率较高（53.8%），其他具有抗诺卡菌活性的药物包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、三代头孢菌素类（头孢曲松和头孢噻肟）、超广谱氟喹诺酮类药物（如莫西沙星）、米诺环素、利奈唑胺等，盖尔森基兴诺卡菌通常对TMP-SMX、亚胺培南、头孢曲松和阿米卡星敏感。免疫功能正常的单纯皮肤感染患者可单药治疗，疗程3-6月，重症或播散感染患者推荐2种或3种抗菌药物联合治疗，疗程6-12个月或更长。该患者入院前左氧氟沙星及三代头孢抗感染治疗效果不佳，且因为肝损未能加用SMZ-Co，故予碳青霉烯类（美罗培南）+阿米卡星联合抗感染治疗，选择的药物与药敏结果敏感性一致，治疗2周后曾考虑降阶梯治疗，但患者出现体温反跳，故调整回原方案继续用药，但因纸片法药敏非CLSI推荐的标准药敏法，故在无法采用肉汤稀释法时，可作为替代参考方法。目前治疗仅1月，病灶已有明显吸收，更加佐证了诊断及治疗。
参考文献 Rathish B, Zito PM. Nocardia. 2021 Mar 30. In: StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 32809707.. Zia K,NafeesT,Faizan M,et al.Ten Year Review of Pulmonary Nocardiosis: A Series of 55Cases.Cureus 2019;11:e4759. Valdezate S, Garrido N, Carrasco G, et al. Epidemiology and susceptibility to antimicrobial agents of the main Nocardia species in Spain. J Antimicrob Chemother 2017; 72:754. 上海中山医院感染病科高级专家、普通和专病门诊时间高级专家门诊(东院区：斜土路1609号)
[*]胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
[*]潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午
感染病科普通门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周一至周六全天
肺外结核专病门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周一、周三、周五下午
真菌感染专病门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周一、四上午
淋巴结肿大专病门诊（西院区：医学院路111号）
[*]周二上午、周四下午
医学美容感染专病门诊（西院区：医学院路111号） •周三上午、周六上午T-SPOT升高门诊（西院区：医学院路111号） •周二下午、周五上午中山感染探案系列：关注本公众号，后台回复『中山探案』，即可获得往期文章每周一晚上海复旦大学附属中山医院感染病科与你不见不散！图文：小小
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