张菁教授：由PK/PD特点看新型抗菌药奥马环素的独特性
奥马环素作为一种新型氨甲基环素类抗生素，具有足够的生物利用度支持口服及静注两种给药途径，较低的血浆蛋白结合率、足够的肺内暴露、较长的半衰期可支持每天一次给药。有限的药物代谢和主要以粪便形式消除的特征，使得奥马环素具有较低的药物相互作用可能性，且在特殊人群中应用时也无需调整剂量。药动学/药效学（PK/PD）研究确定AUC0-24/MIC为最佳PK/PD指数。蒙特卡洛模拟结果显示，PTA 大于90%时，奥马环素已批准的给药方案可良好覆盖ABSSSI和CABP的常见病原菌。四环素类抗生素已在临床应用多年，因其抗菌谱广，无严重不良反应等优点被广泛应用，但随着抗菌药物的广泛使用，抗生素耐药性问题给人类健康带来了愈加严重的威胁，研发新型抗生素是领域内学者长期以来的课题之一。
奥马环素是一种新型的氨甲基环素类抗生素，在C7和C9位点有独特的化学修饰，使其对四环素耐药的特异性外排泵和核糖体保护蛋白机制仍具有抗菌活性。2018年10月，奥马环素获得FDA批准用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）。2020年1月，获得“国家十三五重大新药创制专项”支持，5月6日被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心授予优先审批资格。
药代动力学和药效学评价是抗菌药物研发过程中不可或缺的一环，本文将对国外已发表的奥马环素口服和静脉注射的药代动力学及药效学相关数据进行梳理与分析，以期为临床更好地应用奥马环素治疗ABSSSI和CABP提供参考与帮助。 01
吸收
奥马环素的水溶性较好，但胃肠道通透性较低。相比于替加环素，奥马环素C9上的修饰增加了口服生物利用度，口服制剂的生物利用度为34.5%，口服300 mg和静脉注射100 mg剂量有相似的暴露量，静脉注射可替换为口服给药。在禁食条件下，口服奥马环素达到最大血浆浓度（Tmax）的中位时间为2.5 h~3.0 h。
健康受试者单次静脉输注100 mg奥马环素、替加环素，所达到的血浆峰浓度(Cmax)相似（1.51 mg/L vs 1.45 mg/L），但奥马环素的药时曲线下面积(AUC)更大（AUC0-∞: 9.36 vs AUC0-∞: 5.19 mg∙h/L）。同时，在静脉注射25mg~600 mg剂量范围内，奥马环素表现出线性药动学特征。
在给药前2 h进食高脂餐，可使300 mg剂量组奥马环素的Cmax和AUC分别降低40%~42%和59%~63%，而给药后2 h进食高脂餐则对暴露量基本没有影响，因此口服给药前需禁食4 h，给药后需禁食2 h。
02
分布
奥马环素稳态分布容积（Vss）大，达190 L。血浆蛋白结合率明显低于替加环素（21% vs 71%~89%），表明有更多的游离药物发挥抗微生物活性。此外，奥马环素并不表现出替加环素所观察到的浓度依赖性蛋白结合。健康受试者中上皮细胞衬液(ELF)和肺泡巨噬细胞(AM)的AUC0-24分别为17.2mg∙h/L和302.5 mg∙h/L，分别是血浆AUC0-24的1.47倍和25.8倍。如下图1所示，奥马环素血浆游离药物浓度、ELF和肺泡细胞(AC)药物浓度比替加环素更高。大鼠静脉注射奥马环素后，药物迅速并广泛地分布到大多数组织中，其中，骨质和甲状腺中浓度最高，皮肤和肺的浓度分别为血的6.6倍和2.1倍。口服给药浓度最高依次为骨质、肝脏、脾脏和唾液腺。 学习了，谢谢老师分享 了解学习了，谢谢老师的资料分享。 新的抗菌药物如何分享，张菁教授的文献很给力。 学习了，感谢老师们的分享。
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