2020美国万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测指南发布
万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗生素，已广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和其他革兰阳性菌感染的治疗。尽管临床经常应用，但最佳和最安全的剂量仍存在争议。近年来，由于临床研究的不断深入，对于万古霉素的治疗药物监测靶目标更加倾向于使用AUC/MIC。2020年3月，美国卫生系统药师协会（ASHP）、美国感染病学学会（IDSA）、儿童感染性疾病学会（PIDS）以及感染性疾病药师学会（SIPD）联合发布了万古霉素治疗严重MRSA感染的治疗药物监测共识指南，关于万古霉素用药剂量以及治疗药物监测，指南主要达成以下推荐意见。成人和儿童患者1.对于疑似或确诊为严重MRSA感染的患者，应提倡个体化的目标AUC/MICBMD比值为400-600（假设万古霉素MICBMD为1 mg/L），在提高患者安全性的同时达到临床疗效(A-II)。2.当过渡到AUC/MIC监测时，临床医生应谨慎应用AUCs作为疑似或确诊严重MRSA感染患者的目标，假设多数机构内万古霉素MICBMD为1 mg/L或更低。鉴于早期恰当治疗的重要性，在治疗过程中应尽早（24-48h内）实现万古霉素目标剂量暴露(A-II)。在这些情况下使用贝叶斯推导的AUC监测是明智的，因为它不需要稳定的血清万古霉素浓度早期评估AUC的目标的实现。3.依据严重MRSA感染者的有效性和肾毒性数据，不再推荐使用以15-20 mg/L为目标的仅谷浓度监测(A-II)。尚无足够的证据推荐仅谷浓度监测或AUC指导的万古霉素监测用于非侵袭性MRSA感染或其他感染患者的监测。4.对于接受万古霉素治疗的严重MRSA感染的患者，推荐使用万古霉素监测，以达到持续的目标AUC（采取MICBMD1 mg/L ，除非已知 BMD＞或＜1 mg/L ）。除MRSA感染外，还建议对所有具有肾毒性高风险，肾功能不稳定（肾功能恶化或明显改善）以及需要延长治疗时间（超过3-5天）的患者进行万古霉素监测。建议检测频率基于临床判断；对于血流动力学不稳定（如，终末期肾病）患者进行更加频繁地监测或每日监测，对于血流动力学稳定的患者进行每周一次的监测(B-II)。5.依据当前国家万古霉素敏感性监测数据，在多数情况下经验性用药时，万古霉素MIC应假设为1 mg/L。当MICBMD＞1 mg/L，应用常规剂量时，实现AUC/MIC≥400的目标的可能性较低。较高的剂量可能带来不必要的毒性，应依据临床判断改变治疗策略。需要注意自动化检测敏感性方法的局限性，包括根据使用的方法，MIC结果缺乏精确性和可变性 (B-II)。6.持续输注的药代动力学表明，当AUC目标无法达到时，持续输注可作为常规间断给药的合理替代方案(B-II)。7.万古霉素与其他在ICU内常用的药物不相容，当考虑持续输注万古霉素时，需要使用独立导管或多条导管通路 (A-III)。成人患者8.鉴于万古霉素治疗作用的AUC范围狭窄且急性肾损伤（AKI）相关风险最小，最准确且最佳的给药方法是通过AUC指导给药剂量和监测(A-II)。推荐通过以下两种方式之一来实现： a.依靠收集两个血药浓度的时间点（获得输注后1-2小时接近稳态分布的峰浓度和给药间隔结束的谷浓度），最好但非必须在相同的给药间隔内（如有可能），利用一阶药代动力学（PK）方程计算AUC (A-II)。 b. 监测AUC的首选方法是使用贝叶斯软件程序，该程序嵌入了基于丰富采样的万古霉素数据的PK模型如贝叶斯先验，基于1个或2个万古霉素浓度点（至少1个谷浓度）优化万古霉素给药。最好获取2个PK样本（即输注后1-2h和给药间隔结束时）使用贝叶斯方法估算AUC(A-II)。仅谷浓度就足以使用贝叶斯方法估算某些患者的ZUC，但需要来自更多患者的数据来确认仅使用谷浓度的可行性(B-II)。9. 对于大多数肾功能正常的患者，推荐以每8 -12小时的间隔给药15 -20 mg/kg(根据实际体重)，假设MICBMD为1 mg/L(A-II)。对于肾功能正常的患者，当MIC为2 mg/L时，上述给药剂量可能无法达到治疗性AUC/MIC目标。10.持续输注：基于当前可用数据，负荷剂量为15 - 20 mg/kg，继以每日30- 40 mg/kg（最高60 mg/kg）的维持剂量输注，达到20～25 mg/L的目标稳态浓度可考虑用于危重患者(B-II)。稳态血药浓度（理想的治疗范围为20-25 mg/L贯穿整个给药间隔）×24可以简单计算AUC24 (B-II)。考虑到取样时间和剂量调整的方便性，通过改变输液速度可能更容易达到所需的药物暴露，这在危重患者中是一个非常可取的点(B-II)。11. 分别以15-25 mg/L的稳态浓度和10-20 mg/L的谷浓度为目标时，持续输注与间断给药相比，发生肾毒性的风险相似或更低 (B-II)。需要进行明确的研究来比较基于测得的AUC24和易于发展为肾毒性的因素（如接受持续和间断输注万古霉素的患者同时接受肾素，利尿剂和/或血管加压素治疗）的药物暴露。12.为在疑似或确诊的重症MRSA患者中快速达到目标浓度，可考虑万古霉素以20-35mg/kg的负荷剂量间断输注 (B-II)。负荷剂量应依据实际体重，不得超过300mg。肥胖患者应加强早期治疗监测(B-II)。
13.成人肥胖患者：对于严重感染的成人肥胖患者，可考虑应用万古霉素的负荷剂量为20-25mg/kg（依据真实体重），最大剂量为3000mg(B-II)。基于肾功能多数肥胖患者的经验性维持剂量通常不超过4500mg/d(B-II)。剂量调整尤其是经验性用药剂量超过 4,000 mg/d 时，建议早期和频繁监测AUC暴露 (A-II)。断血液透析：由于AUC<400 mg·h/L不能获得有效数据，因此基于透析前血清浓度的监测并基于此推测AUC是最实用的方法。将透析前的浓度维持在15 - 20 mg/L可能会在之前的24小时内达到400 - 600 mg·h/L的AUC (C-III)。透析前血清浓度监测每周至少1次并应推动随后的给药，而不是严格的基于体重的推荐用量，尽管这些推荐剂量在血清浓度确定之前提供了一个有用的起点(B-II)。15.混合透析治疗（例如慢-低效透析）：鉴于混合透析治疗可有效去除万古霉素，负荷剂量应为20-25mg/kg（基于实际体重） (B-III)。初始剂量不应推迟至透析结束后。在混合透析结束后或在透析最后的60-90min内给予维持剂量15mg/kg，标准透析与此相同 (B-III)。浓度监测指导进一步的维持剂量。16.连续肾脏替代治疗（CRRT）:常规接受CRRT治疗的患者，应依据实际体重以20-25mg/kg的负荷剂量给药，KDIGO推荐流出液速率为20-25mL/kg/h (B-II)。CRRT初始维持剂量为每12小时7.5 - 10mg /kg，流出率为20 - 25ml /kg/h (BII)。维持剂量和给药间隔应基于用药后首个24h内进行的血清浓度监测，确保达到AUC/MIC目标。对于液体潴留的患者，血容量正常且药物Vd降低，应减少用药剂量。在接受CRRT的患者中输注万古霉素的情况似乎在增加，这种方法可以代替万古霉素间断给药，特别是在使用高CRRT超滤/透析液流速的情况下(B-II)。儿童患者
17.依据来自成人数据的AUC目标400 mg·h/L（但如果MIC≤1 mg/L，则可能达到600 mg·h/L），对于肾功能正常的疑似严重MRSA感染的儿童应用万古霉素的初始推荐剂量为60- 80 mg/kg/d，每6-8h一次，适用于3月龄及以上儿童(A-II)。18.对于肾功能正常的儿童，经验性用药的最大剂量通常为3600mg/d (C-III)。多数儿童用药一般不应超过3000 mg /d，给药剂量应根据观察到的浓度进行调整，以实现AUC/MIC目标。当剂量超过每天2000-3000mg时，建议对观察到的浓度进行早期监测(A-III)。此外，对于肾清除率低或增强的患者，由于其肾功能可能在治疗的首个5天内得到改善，应密切监测观察到的浓度和肾功能。19. 根据万古霉素清除数据从新生儿到青少年的变化规律，ACU指导万古霉素治疗监测，最好应用贝叶斯估计，适用于所有年龄组儿童。根据现有数据，在儿科应用AUC指导的剂量调整与成人一致，包括应用贝叶斯估计1个谷浓度，或2个浓度的一阶PK方程(B-II)。应用贝叶斯法的AUC指导用药剂量策略或为小儿万古霉素个体化治疗的最佳途径，因其可以结合不同的年龄、体重和肾功能。由于万古霉素清除和肌酐清除在儿童患者中并不是一直相关的，应监测血清万古霉素浓度和肾功能。此外，在MRSA感染的治疗中，为了维持目标AUC暴露以及降低潜在AKI的风险，需要积极进行药物监测。20. 对于严重MRSA感染的儿童患者，与成人患者一样可在接受万古霉素治疗的24-48h内开始治疗监测(B-III)。任何治疗监测的延迟都应基于感染的严重程度和临床判断。对于肾功能不全、肥胖或同时接受肾毒性药物治疗的患者，应调整用药剂量。在初始剂量后，调整剂量对急性肾功能不全患者很重要，后续的剂量调整（尤其是在治疗的首个5天内）对于肾功能恢复者很有必要。对于慢性肾功能不全和同时接受其他肾毒性药物治疗的患者可能需要持续或后续减量（B-III）。21.万古霉素暴露的最佳阈值可维持在AUC 800 mg·h/L以及谷浓度5 mg/L以下，以尽量减少AKI (B-II)。万古霉素剂量超过80 mg/kg/day的安全性还没有前瞻性的评估。建议避免万古霉素≥100 mg/kg/d，因其可能会超过最佳暴露阈值（B-III）。22.对于非肥胖儿童人群，没有足够的数据为其推荐负荷剂量。可考虑成人研究中的负荷剂量，但需要更进一步的研究来阐明从新生儿到青少年的各阶段儿科人群的适当剂量(C-III)。23.肥胖儿童：数据表明，因剂量按mg/kg计算，肥胖儿童万古霉素的暴露量在统计上可能高于正常体重儿童，但目前尚不清楚这些差异是否有足够的临床意义提示肥胖儿童使用不同剂量的万古霉素经验性给药剂量。与非肥胖儿童相似，＜12岁的肥胖儿童与≥12岁的儿童相比，可能需要更高的mg/kg剂量(B-II)。24. 肥胖儿童：在肥胖儿童中，治疗监测可能对治疗应答和使AKI最小化具有特殊意义。对于非肥胖儿童的具体治疗监测建议也可用于肥胖儿童(B-II)。肥胖儿童推荐按总体重计算负荷剂量20 mg/kg (A-III)。25.新生儿：新生儿和3个月以下的婴儿，推荐达到AUC 400 mg· hr/L（假设MIC为 1 mg/L）的剂量范围为10 -20 mg/kg，每8-48 h，依据矫正胎龄，体重和SCr (A-II)。参考来源：Rybak MJ, Le J, et al.Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020 Mar 19. pii: zxaa036. doi: 10.1093/ajhp/zxaa036.
对于疑似或确诊为严重MRSA感染的患者，应提倡个体化的目标，这个很关键。
使用抗菌素应该提倡个体化的用药方案。
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