《中国慢乙肝防治指南》（2019年版）更新要点解析
积极治疗，优选方案，更多获益 ——《中国慢乙肝防治指南》（2019年版）更新要点解析国际肝病 SIFIC感染官微 万谟彬 教授海军军医大学第一附属医院感染科 2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》（新版指南）对慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的适应证、治疗药物选择以及特殊人群抗病毒治疗等均有更新。 扩大抗病毒治疗的适应证 新版指南关于CHB的治疗目标与AASLD、APASL和EASL等国际指南一致，继续强调最大限度地长期抑制HBV复制，防止疾病进展，包括延缓和减少向肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）及死亡的发展，改善生活质量和延长生存时间。 HBV DNA定量水平是抗病毒治疗适应证及疗效判断的重要指标，抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答，可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险。HBV DNA水平与HCC风险显著相关。我国台湾REVEAL前瞻性队列研究对3653名未经治疗的30-65岁CHB患者平均随访11.4年，患者的HCC发生风险随基线时的血清HBV DNA水平升高而增加。我国香港一项回顾性队列研究表明，抗病毒治疗的CHB患者获得完全病毒学应答，可以显著降低HCC和肝脏相关死亡风险。韩国一项回顾性队列研究也表明，CHB初治患者获得完全病毒学应答，可以显著降低HCC发生率。 希腊一项研究对CHB患者进行组织学检查表明，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高且HBV DNA <2000 IU/mL者有62%符合治疗指征。韩国一项研究对12486例CHB患者观察9年的结果表明，血清ALT水平与肝脏相关死亡率呈正相关，男性和女性中预测肝脏相关死亡的ALT最佳切点值分别为>34 U/L和>30 U/L，与ALT< 20 U/L者相比，ALT为40-80 U/L患者的肝脏相关死亡风险明显升高。因此，低病毒血症但ALT持续轻度升高的患者仍然存在疾病进展风险，应该积极考虑抗病毒治疗。 西欧一项对HBsAg阳性代偿期肝硬化患者进行的随访队列研究表明，HBV DNA阳性患者发生失代偿肝硬化和死亡的风险显著高于HBV DNA阴性者。韩国一项CHB代偿期肝硬化患者回顾性队列研究表明，与HBV DNA检测不出者相比，低病毒血症（HBV DNA<2000 IU/mL）患者的HCC风险显著增加，抗病毒治疗可以降低HCC风险。韩国另外一项研究表明，HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者及时治疗组不需要肝移植的5年生存率显著高于未治疗组（59.7%对比46.0%，P=0.007）。对于血清HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者，新版指南建议抗病毒治疗。 我国几项研究表明，ALT正常的CHB患者存在显著肝纤维化的比例约为20%，随年龄增长，显著组织学病变的风险增加。韩国一项研究纳入HBeAg阳性且HBV DNA≥2.0×105 IU/mL的无肝硬化初治患者，未接受治疗的ALT正常患者的HCC发病率及死亡/肝移植率显著高于接受治疗的ALT≥2×ULN者。 新版指南强调对患者进行动态评估，决定是否需要启动抗病毒治疗，明显扩大了抗病毒治疗的适应证（图）。 图慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图 TAF被推荐为慢乙肝治疗一线用药 与国际指南一致，强效安全的丙酚替诺福韦（TAF）被新版指南推荐为抗病毒治疗一线用药。TAF靶向肝脏，血浆半衰期延长，血浆稳定性更高，肝细胞内的替诺福韦浓度更高。 3期临床研究中，总共1118例HBeAg阳性或阴性CHB患者纳入144周时的分析，包括TAF组866例和富马酸替诺福韦酯（TDF）组252例患者，TAF组的耐药率为0，病毒学控制率与TDF组无显著性差异，ALT复常率显著高于TDF组。在肾脏和骨骼安全性方面优于TDF组，TAF对估算的肾小球滤过率（eGFR）、视黄醇结合蛋白和β2微球蛋白/肌酐比值等肾小管标志物以及髋关节和脊柱骨密度（BMD）的影响较小。因此，CHB患者应用TAF治疗144周，可以持续强效抑制HBV复制，并且为“0”耐药，安全性优于TDF。 新版指南推荐TAF作为多种特殊人群的抗病毒治疗药物，包括化学治疗和免疫抑制剂治疗患者、进展期肝病或肝硬化患儿（≥12岁）、慢性肾病（已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改为ETV或TAF）、合并HCV或HIV感染、肝衰竭、HCC和肝移植患者等。 明确应答不佳患者的治疗方案关于完全病毒学应答的定义，2019年我国专家共识要求HBV DNA< 20 IU/mL，而EASL和AASLD等国际指南要求HBV DNA< 10 IU/mL。CHB患者，特别是肝硬化患者经过抗病毒治疗后，如果仍然有低水平病毒血症，则发生疾病进展和HCC的风险显著增加。我国香港一项回顾性队列研究纳入446例恩替卡韦（ETV）治疗的CHB患者，治疗12个月应答不佳者继续原方案治疗，3年累积病毒学抑制率仅为57.5%。一项荟萃分析纳入5项研究，涉及408例对ETV应答不佳的CHB患者，212例换用TDF治疗，196例换用TDF+ETV联合治疗，治疗48周时，在病毒学抑制、ALT复常和血清学应答率方面，TDF单药治疗组和联合治疗组均无显著性差异。新版指南进一步明确核苷（酸）类似物（NA）应答不佳者的治疗时机与方案：CHB患者治疗48周，或者CHB肝硬化患者治疗24周时，若HBV DNA> 2×103 IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整NA治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。 重视患者的肾功能监测 HBV感染患者存在肾功能损伤的风险，HBV感染诱导免疫反应，导致肾脏损伤和肾功能障碍；随年龄增长，eGFR下降；糖尿病、高血压、代谢综合征等合并症均为肾脏损伤高风险因素；一些药物具有肾毒性。肾小管蛋白和尿酶测定可作为判断肾小管功能的指标，包括β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白和乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶等。新版指南重视患者肾功能的监测，保障用药安全。当ETV和TDF用于肌酐清除率<50 mL/min的患者时，均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量，其余情况均无需调整剂量。一项多中心随机双盲3期临床研究纳入应用TDF治疗≥48周，达到HBV DNA检测不出≥12周的CHB患者，与继续TDF治疗者相比，由TDF转换为TAF治疗48周时，患者的肌酐清除率和肾小管功能指标明显改善。 总之，新版指南扩大了抗病毒治疗的适应证，如果患者病毒载量可测（HBV DNA>20 IU/ml），ALT大于ULN（40 IU/L），就应该积极考虑抗病毒治疗，尤其是对于年龄大于30岁者，更应该积极考虑抗病毒治疗，可以降低疾病进展风险，病毒载量越低越好，我国要求达到HBV DNA< 20 IU/mL，而国际指南要求的检测下限更低（< 10 IU/mL）。 TAF可以持续强效抑制HBV复制，治疗144周时为“0”耐药，在肾脏和骨骼等安全性方面，优于TDF，作为最新被纳入指南的强效抗病毒药物，不仅被推荐为初治人群的一线选择，也是经治人群和其他多个特殊人群的一线推荐方案，现已被纳入国家医保目录，可望使更多CHB患者受益。 参考文献谢谢老师分享！ 感谢老师的分享！
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