【感染科普笔记2019-12-23】哈里森感染-精选（第29期）丨流行性感冒
哈里森感染-精选（第29期）丨流行性感冒以下文章来源于SIFIC感染官微 ，作者骆煜·译http://wx.qlogo.cn/mmhead/Q3auHgzwzM6bibpktUR5sLWj386JiaofBA9O0tvMjLolJwicnnZGstlTg/0
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https://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213608ak4e5iq9kr1sl95z.jpg流行性感冒（简称“流感”）是由流感病毒感染引起的一种急性呼吸道疾病。第96章流行性感冒《哈里森感染病学（中文第1版）》节选
■定义流行性感冒（简称“流感”）是由流感病毒感染引起的一种急性呼吸道疾病。该疾病影响上呼吸道和/或下呼吸道，并且常常伴有全身症状和体征，如发热、头痛、肌痛、虚弱。几乎每年都会引起不同程度的疾病暴发，主要出现肺部并发症，导致一般人群显著的发病率和某些高风险患者的死亡率增加。
■病原学流感病毒是正黏病毒科的成员，由甲型（A型）、乙型（B型）和丙型（C型）3个独立的属构成，其命名是基于核蛋白（NP）和基质（M）蛋白抗原的抗原特性。甲型流感病毒根据表面血凝素（H）和神经氨酸酶（N）抗原进一步细分成不同亚型，根据起源地、分离株数、分离年份和亚型来指定单个菌株，如（H1N1）。甲型流感病毒有18个不同的H亚型和11个不同的N亚型，其中只有H1、H2、H3、N1和N2与人类疾病的流行有关。甲型禽流感病毒也可在人群中引起散发病例和疾病暴发（见下文）。
甲型和乙型流感病毒是引起人类致病的主要病原体，是正黏病毒科中研究最广泛的病毒。甲型和乙型流感病毒的形态相似，由不规则形状的球形颗粒组成，直径为80～120nm，表面覆有与H和N糖蛋白相关的脂膜（图96-1）。
甲型和乙型流感病毒的基因组由8个单链RNA片段组成，它们编码结构蛋白和非结构蛋白。因为基因组是分段的，所以在感染期间基因重排的机会很高；在感染一种以上甲型流感病毒的细胞期间经常发生重排。
■流行病学流感暴发几乎每年都会发生，但是其范围和严重程度差别很大。局部疫情以不同的间隔发生，通常每隔1～3年一次。全球大流行以不同的时间间隔发生，但远不如不同亚型暴发频繁（表96-1）。最近的一次大流行发生在2009年3月，是由甲型/H1N1流感病毒引起的，该病毒在几个月内迅速在世界范围内传播。
https://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213609xnr267eopf2srprp.jpg来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第96章甲型流感病毒
抗原变异与流感暴发和大流行·最广泛和最严重的流感暴发是由甲型流感病毒引起的，该病毒的H抗原和N抗原具有经历周期性抗原显著变化的倾向。上述的抗原变异称为抗 原转移，仅见于甲型流感病毒，可能与大流行有关。涉及血凝素和神经氨酸酶的抗原转变的一个例子发生在1957年，当时主要的甲型流感病毒亚型从H1N1转变为H2N2，导致甲流严重的大流行，仅仅在美国就造成估计7万人死亡（即死亡人数超过没有流感流行的预期人数）。这种超额死亡率显著高于大流行间流感季节的情况。
2009—2010年的大流行是由一种甲型H1N1流感病毒引起的，一般人群对它几乎没有免疫力，但是在1950年之前出生的人群中大约有1/3对相关的H1N1毒株具有某种明显的免疫力。
在大多数甲型流感暴发期间，一次只传播一种亚型。然而自1977年以来，H1N1和H3N2流感病毒同时传播，导致不同程度的暴发。在一些疫情中，乙型流感病毒也可与甲型流感病毒同时传播。在2009—2010年，大流行的甲型H1N1流感病毒几乎完全传播。
甲型流感大流行和亚型间流行的特点·流感大流行为甲型流感的影响提供了最显著的证据。然而，大流行之间发生的疾病（不同亚型疾病）也造成了较广泛的发病率和死亡率，且持续时间较长。
在大流行之间传播的甲型流感病毒显示H抗原中的抗原漂移。这些抗原漂移是由编码RNA片段或血凝素的点突变引起的，最常见于5个高变区。具有流行性的菌株，即那些 可能引起广泛暴发的菌株，在血凝素分子中的至少2个主要抗原位点中表现出氨基酸的改变。由于两点突变不太可能同时发生，因此抗原漂移是由在病毒在人际传播过程中顺序发生的点突变所引起。自1977年的H1N1病毒和1968年的H3N2流感病毒，几乎每年都出现抗原漂移。
甲型流感大流行间暴发通常突然开始，在2～3周达到高峰，通常持续2～3个月，并且通常像开始时一样迅速消退。相比之下，大流行的流感可能开始于多个地点的快速传播，具有高发病率，并超出通常的季节性，在主要疫情暴发之前或之后出现多波发病。在大流行间暴发中，流感活动的最初迹象是出现或就诊患有发热的呼吸道疾病的儿童人数增加。随后，成人中流感样疾病的发病率增加，最终住院人数或肺炎患者增加，充血性心力衰竭恶化，慢性肺部疾病加重。由肺炎和流感引起的死亡人数的增加通常是疫情中后期的观察结果。每年暴发流感的发病率一直变化很大，但普遍在一般人口的10％～20％。
虽然大流行的流感可能全年发生，但亚热带间流感几乎只在北半球和南半球温带地区的冬季月份发生。在这些地方，在其他时间检测到甲型流感病毒是罕见的，即在暖和的月 份很少发现血清抗体效价上升甚至暴发。相比之下，流感病毒感染在热带地区一年四季都有发生。甲型流感病毒在温带地区暴发之间的范围或如何持续尚不清楚。这种病毒有可能通过人与人之间的传播而在全世界的人口中得以维持，而且大规模的人群支持低水平的流行病间传播。抑或是，人类菌株可能存在于动物宿主中。目前没有明确的证据来支持这两种解释。在现代社会，快速运输可能有助于病毒在广泛的地理区域之间传播。
对于导致甲型流感暴发开始和结束的行为者尚不能完全了解。暴发程度和严重程度的主要决定因素是处于危险中的人群的免疫水平。随着一种新抗原性的流感病毒的出现，社区中几乎没有或根本没有免疫力，可能发生大规模的疫情。当全世界缺乏免疫力时，流行病可能蔓延全球，导致大流行。这种大流行可以持续存在，甚至达数年，直到人群的免疫力达到高水平。另一方面，尽管人群中持续存在大量易感个体，疫情有时还是会结束。因此，除了先前存在的免疫水平之外，其他（未定义）因素必须在流感流行过程中发挥作用。禽流感病毒和猪流感病毒
水鸟是甲型流感病毒的最大宿主，含有16种血凝素（H1～H16）和9种神经氨酸酶（N1～N9）亚型（此外，H17N10和H18N11病毒在蝙蝠体内呈圆形）。1957年（A/H2N2）和1968年（A/H3N2）甲型流感大流行株是由于人类和禽类病毒之间基因片段的重新组合而造成的。造成现代（1918—1919）最严重的大流行甲型/H1N1流感病毒似乎是禽流感病毒对人类感染的适应。因此，人们担心具有新型血凝素和神经氨酸酶抗原的禽流感病毒有可能成为大流行株。
甲型禽流感病毒通常通过人类与禽类（最常见的家禽）直接接触后造成散发病例和小型疫情，在社区中没有观察到持续的人际传播。自1997年以来，已发现甲型/H5N1禽流感病毒可引起人类疾病，截至2014年1月，向世界卫生组织报告了648例。我国已报道甲型/H7N9禽流感病毒感染333例，住院患者的病死率达36％。大多数H7N9菌株对神经氨酸酶抑制剂敏感，但少数菌株对奥司他韦已表现出高水平耐药，对扎那米韦的敏感性降低。
甲型流感病毒也在猪中传播，但很少感染人类。猪宿主能有效地同时感染人和禽流感病毒，促进两种病毒之间的基因片段的重新组合。2009—2010年的大流行的甲型/ H1N1毒株在猪、禽和人流感病毒之间进行了4次重配。甲型流感病毒在猪中最常见的亚型是H1N1、H1N2和H3N2。几乎所有患者都与猪有过密切接触，但只有少数的人与人之间的猪流感病毒的传播已被注意到。乙型和丙型流感病毒
乙型流感病毒引起的暴发通常比甲型引起的范围小，并且程度较轻，但是该疾病有时可能很严重。与甲型流感病毒相比，乙型流感病毒的血凝素和神经氨酸酶经历了较少和较 小的变化，这一特征可能部分解释了乙型流感病毒的程度较轻。乙型流感的暴发最常见于学校和军营，但有时也见到老年人居住的机构暴发。
与甲型和乙型流感病毒相比，丙型流感病毒似乎是人类中相对较小的致病原因。它与普通感冒样症状有关，偶尔也可引起下呼吸道疾病。这种病毒的血清抗体广泛流行表明无 症状感染可能是常见的。流感相关发病率和死亡率
由流感暴发引起的发病率和死亡率仍然很高。在这种环境下死亡的大多数人都有基础疾病，他们具有更高的风险出现流感并发症（表96-2）。1979—2001年，美国平均每年有22.6万例患者因流感而住院。在2012—2013年中度至重度流感季节出现38.15万人需要住院（每10万人中有42人住院）。在1973—2004年流感暴发期间，具有高危因素的成人和儿童每年超量的情况为每10万人中有40～1900人住院，其中最主要的高危因素为高龄和慢性心肺疾病。
同时，一般人群中由流感引起的发病率也相当高。在美国，目前流感季节性暴发每年造成的经济损失估计超过870亿美元。大流行时发病率高达15％～35％，每年的经济成本估计在897亿～2094亿美元。
https://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213609xijvzlei1hr06jh4.jpg▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第96章
■发病机制与免疫应答流感的最初事件是流感病毒侵袭了呼吸道上皮，主要来源于急性感染者的呼吸道分泌物。流感病毒一般通过咳嗽和打喷嚏产生的气溶胶进行传播，少数通过手对手接触、其他个人接触甚至螨类传播。实验证据表明，小颗粒气溶胶（颗粒直径＜10μm）比大颗粒气溶胶更有效。在实验诱导的感染中，疾病的潜伏期为18～72h，这取决于病毒接种物的大小。尽管全身的临床表现如发热、头痛和肌痛等频繁发生，流感病毒在肺外部位（包括血流）很少被检测到。
■临床表现流感是一种主要以全身症状为特征的呼吸系统疾病，如头痛、发热、寒战、肌痛和全身不适，以及伴随呼吸道症状和体征，特别是咳嗽和咽痛。在某些情况下，患者突然发病，可以知道自己起病的准确时间。然而，其临床表现的范围很广，从轻微的类似于普通感冒、无发热的呼吸系统疾病（逐渐或突然发作）到呼吸症状和体征相对较少的严重虚脱。大多数病例由于出现发热，体温在38～41℃，从而进行就诊。在疾病最初的24h内温度迅速上升，随后通常持续2～3日，有时甚至持续长达1周。患者通常诉有热感和寒冷，但真正的严重者并不多见。无论是全身性头痛还是额部头痛，通常都很麻烦。肌痛可能涉及身体的任何部位，以腿部和腰骶部最常见，也可能出现关节疼痛。
■并发症流感的并发症最常见于65岁以上的患者和某些慢性疾病患者，包括心脏或肺部疾病、糖尿病、血红蛋白病、肾功能不全和免疫抑制人群等。妊娠中期或晚期和5岁以下的儿童 （尤其是婴儿）易发生流感并发症（表96-2）。
肺部并发症肺炎·流感最重要的并发症是肺炎：“原发性”流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或混合病毒和细菌性肺炎（下文讨论）。
原发性流感病毒性肺炎·原发性流感病毒性肺炎虽然不常见，但属于一种最严重的肺部并发症，通常表现为急性起病，症状持续不能消退，之后不断进展，出现持续发热、呼吸困难，甚至发绀，咳痰较少，但有时可伴痰中带血。原发性流感病毒性肺炎常见于患有心脏疾病的个体，特别是二尖瓣狭窄的病例，但也有见于其他健康的年轻人和慢性肺部疾病老年人中。
继发性细菌性肺炎·急性流感后可出现继发细菌性肺炎，表现为患者病情在2～3日好转，随后又出现发热，伴有细菌性肺炎的症状和体征，包括咳嗽、脓痰、肺实变的体征及X线征象。在这种情况下最常见的细菌病原体是肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌，它们可以在鼻咽部定植，并在支气管肺防御系统改变后引起感染。
混合病毒和细菌性肺炎·流感暴发期间最常见的肺炎并发症可能是细菌和病毒的混合感染。患者表现为急性疾病后逐渐进展或可能临床恶化后出现短暂的改善，但最终表现出 以细菌性肺炎为主的临床特征。痰培养结果可能同时包含甲型流感病毒和上述细菌病原体之一，体格检查和胸部X线检查可检出片状浸润或实变。
其他肺部并发症·其他与流感相关的肺部并发症包括慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎和哮喘等病情加重。在儿童中，流感感染可能表现为喉炎。鼻窦炎和中耳炎（后者在儿童中尤其常见）也可能与流感有关。
肺外并发症肌炎、横纹肌溶解和肌红蛋白尿是流感感染少见的并发症。肌痛在流感中极其常见，但真正的肌炎却很少见。急性肌炎表现为受累的肌肉有轻压痛，最常见于腿部，甚至可能无法忍受如床单的触摸般轻微的压力，严重时会出现明显的肌肉肿胀和僵硬。
在1918—1919年流感大流行期间，心肌炎和心包炎被报道与流感病毒感染有关，主要基于组织病理学发现，且从那时起这些并发症开始频繁地受到关注。合并有基础心脏疾病的急性流感患者往往有心电图改变，主要归因于基础疾病的加重，而不是流感病毒直接累及心肌。流行病学数据显示流感暴发与心血管疾病相关住院人数增加有关。
瑞氏综合征是在儿童中发生的一种严重的并发症，与乙型流感有关，少数与甲型流感病毒、水痘带状疱疹病毒和其他病毒感染有关。有数据发现瑞氏综合征与使用阿司匹林治疗前驱病毒感染有关。
除涉及上述特定器官系统的并发症外，老年人和其他高危人群罹患流感会出现基础的心、肺或肾功能逐渐恶化，甚至有时是不可逆转的，并导致死亡。从而造成流感暴发相关的总体死亡率过高。
■实验室发现与诊断在急性流感期间，病毒可在咽拭子、鼻咽拭子或涂抹物以及痰中检测到。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是检测流感病毒最敏感、最特异的技术。RT-PCR可以区分流感亚 型，同时可用于检测禽流感病毒。快速流感诊断试验（RIDT）通过免疫学或酶学技术检测流感病毒抗原，可以快速产生结果，有些检测可以区分甲型和乙型流感病毒。该方法特异性较好，敏感性随着技术和待检测病毒类型而变化。
其他实验室检查通常对流感病毒感染的特异性诊断帮助不大。白细胞计数是可变的，通常在疾病早期较低，之后正常或稍微升高。严重的白细胞减少可见于大多数病毒或细菌感染，而出现白细胞增多（＞15000个细胞/μL）则需要怀疑继发性细菌感染。
■鉴别诊断在流感全社区暴发期间，以上描述的典型发热性呼吸道疾病患者到医院就诊，可以高度怀疑流感的临床诊断。在没有疫情的情况下（如散发或孤立病例），仅凭临床表现很难将流感与由各种呼吸道病毒中的任何一种或肺炎支原体引起的急性呼吸道疾病区分开来。链球菌引起严重的咽炎或早期细菌性肺炎可以和急性流感混淆，但是细菌性肺炎一般没有自限过程。通过革兰染色可检出脓痰中的细菌病原体是细菌性肺炎的一个重要诊断特征。治疗
参见第87章。流感有特定的抗病毒治疗（表96-3）：神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦可用于甲型流感和乙型流感，金刚烷类药物金刚烷胺和金刚乙胺仅用于甲型流感。流感抗病毒药物耐药性的流行病学情况是选择治疗方案的关键因素。
https://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213610f8e2diizz2uhv8vh.jpg▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第96章
如果治疗在发病后2日内开始，5日疗程的奥司他韦或扎那米韦将无并发症流感患者的症状和体征的持续时间缩短1～1.5日。如果症状出现5日后开始治疗则可能是有效的。
金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，但在当前流行的甲型/H1N1和甲型/H3N2流感病毒中广泛存在耐药性。因此，除非流感分离物被证实是敏感的，否则不建议使用这些药物。
利巴韦林是一种核苷类似物，在体外具有抗甲型和乙型流感病毒活性。据报道，当以气雾剂给药时，其抗流感的效果是可变的，若口服则无效。利巴韦林用于治疗甲型或乙型流感的效果尚未明确。
抗流感病毒药物的疗效已在对年轻无并发症流感患者的研究中得到证实。这些药物在治疗或预防流感并发症的有效性尚不清楚。一些观察性调查和疗效研究的综合分析表明， 奥司他韦治疗可以降低下呼吸道并发症的发生率和流感患者的住院率。原发性流感肺炎的治疗以维持氧合为目的，最适合在重症监护病房进行，并根据需要提供积极的呼吸和血流动力学支持。
急性流感的细菌感染并发症，如继发性细菌性肺炎，应保留抗菌药物。抗生素的选择应以呼吸道分泌物（如痰标本）的革兰染色和培养为指导。如果细菌性肺炎病例的病因通过呼吸道分泌物的检查仍不明确，则应根据在此环境中最常见细菌病原体（肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌）选择有效的抗生素进行经验性治疗（参见第42、43和54章）。
对于具有并发症低风险的流感个体，优先考虑对症治疗而非抗病毒治疗。对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药可用于减轻头痛、肌痛和发热，但水杨酸制剂应避免用于18岁以下的儿 童，因为可能与瑞氏综合征有关（见上文“肺外并发症”）。因为咳嗽通常是自限性的，一般不建议用止咳药物治疗；如果咳嗽特别顽固，可使用含可待因的药物。在急性期应建议患者注意休息，多喝水，只有在疾病好转后才能逐渐恢复活动，特别在病情严重时。预防
预防流感的主要公共卫生措施是接种疫苗。灭活和减毒活疫苗都是可用的，它们是根据之前流感季节传播的且预计在即将到来季节传播的甲型和乙型流感病毒分离物而产生 的。对于灭活疫苗，如果疫苗病毒与当前流行的病毒密切相关，则预计起到50％～80％预防流感的作用。现有的灭活疫苗已经被高度纯化，并且很少发生不良反应。
经鼻喷雾给药的减毒流感活疫苗是可用的。该疫苗是通过目前流行的甲型和乙型流感病毒株与经冷适应、减毒的主毒株之间重新组合而产生的。该冷适应疫苗在幼儿中耐受性 良好，且具有高效性（＞90％的保护性）。
自1975年以来，流感疫苗是三价疫苗，包括两种甲型流感亚型（H1N1和H3N2）和一种乙型流感成分。然而自从20世纪80年代以来，流行了两种抗原上截然不同的乙型流感病毒谱系，目前有一种包含这两种乙型谱系的四价疫苗（2013—2014）。四价疫苗的灭活疫苗和减毒活疫苗制剂中均可使用。上面讨论的流感疫苗是应用鸡蛋生产的，所以不应给对鸡蛋真正过敏的人使用。
从历史上看，美国公共卫生服务部门建议根据年龄或基础疾病为流感并发症的高危人群或其密切接触者接种流感疫苗（表96-2）。这些人群仍是疫苗接种计划的重点，但推荐范围已逐步扩大，从2010—2011年起，已建议对6个月以上的全体人群进行免疫接种（目前批准的流感疫苗不能用于6个月以下的婴儿）。在流感暴发之前，应于秋季早期接种疫苗，然后应每年接种疫苗，以保持对当下流行的流感病毒株的免疫力。
虽然抗病毒药物提供针对流感的化学预防，但由于对当前和未来耐药性发展的关注，用于该目的的药物受到限制。奥司他韦或扎那米韦对甲型和乙型流感的化学预防有效率为 84％～89％（表96-3）。由于对金刚烷胺或金刚乙胺的广泛耐药，因此不再推荐使用金刚烷胺或金刚乙胺进行化学预防。
一般不建议在社区接触后对健康人群进行化学预防，但对与急性流感患者有过密切接触的具有并发症高风险的个体可考虑应用。在暴发期间，抗病毒化学预防可以与灭活疫苗 同时给药，因为药物不干扰对疫苗的免疫应答。然而，同时应用化学预防和减毒活疫苗可能干扰后者的免疫应答。抗病毒药物在注射活疫苗后至少2周内不得给药，而活疫苗的接种应在停止使用抗病毒药物后至少48h才开始。也可以考虑采用化学预防来控制医院内流感暴发。因此，应在检测到流感活动时立即采取预防措施，并在流感暴发期间每日继续进行。
《哈里森感染病学（中文第1版）》原文版面https://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213611mfpky9rj01hl597h.jpghttps://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213611m5xubdcb525b11cl.jpghttps://bbs.sific.com.cn/data/attachment/album/201912/27/213612bakdf8ttexl6nntx.jpg
流感年年有，类型各不同！
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