多重耐药革兰阴性细菌携带者去定植指南
ESCMID&EUCIC丨多重耐药革兰阴性细菌携带者去定植指南廖丹 SIFIC感染循证资讯翻译：廖丹；审核：周密
基于目前越来越严峻的耐药形式，世界范围内一直在寻求防止耐药菌蔓延的方案。由于耐药菌的定植可导致感染率的升高，尤其是对于多重耐药革兰阴性细菌（MDR-GNB）尚无有效药物，所以近年来针对革兰阴性菌的去定植成为防止耐药菌感染的热点。但去定植是一把双刃剑，降低感染率的同时，带来的是引发更多耐药的问题。
目前，对于MDR-GNB，常用的去定植方案有选择性口腔去定植（SDD），但已发表的研究异质性高，结局不一致。本指南由欧洲感染控制协会（European Committee of Infection Control ，EUCIC）和欧洲临床微生物与感染性疾病协会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ，ESCMID）发起制定，旨在为医疗机构提供革兰阴性杆菌携带的去定植方案，方法包括局部用药、全身用药、吸入抗生素、噬菌体疗法、替代疗法以及其他新方法。系统回顾主要针对以下几类耐药病原菌：耐三代头孢菌素肠杆菌（third-generation cephalosporin-resistant Enterobacteriaceae ，3GCephRE），耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），耐氨基糖苷类肠杆菌（aminoglycoside-resistant Enterobacteriaceae ，AGRE），耐氟喹诺酮类肠杆菌（fluoroquinolone-resistant Enterobacteriaceae ，FQRE），泛耐药铜绿假单胞菌（extremely drug-resistant Pseudomonas aeruginosa ，XDRPA），耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ，CRAB），耐复方新诺明嗜麦芽窄食单胞菌（cotrimoxazole-resistant Stenotrophomonas maltophilia ，CRSM），耐粘菌素革兰阴性菌（colistin-resistant Gram-negative organisms ，CoRGNB），泛耐药革兰阴性菌（pan-drug-resistant Gram-negative organisms ，PDRGNB）。文献检索没有搜到关于XDRPA, CRSM, CoRGNB 和PDRGNB有关的去定植文献；3GCephR 12篇；CRE18篇；CRAB 6篇；FQRE 1篇；AGRE 1篇。对于去定植方案，目前尚无统一定论。本研究提出以下问题：
[*]对于MDR-GNB，目前已提出的去定植方案有哪些？
[*]我们是否推荐对MDR-GNB携带者进行去定植？
[*]对于MDR-GNB携带者，可以选择的去定植方案是什么？
各项去定植推荐按照耐药类型分类。主要通过以下4种结局进行汇总分析：①治疗时以及治疗后的微生物结局（携带和灭活率）；②相同时点和住院时间的临床结局（归因和全因死亡率，感染发生率）；③流行病学结局（病原菌的获得、传播和暴发）；④去定植的不良事件（包括耐药的产生）。
有9篇文献提到了粪菌移植，将单独进行阐述。总的来说：专家组不推荐常规对3GCephRE 和 CRE携带者进行去定植。其余耐药革兰阴性菌（AGRE, CoRGNB, CRAB, CRSM, FQRE, PDRGNB,和XDRPA）携带者的去定植目前的证据不足以提出可行性的建议。对于免疫功能不全的CRE携带者，目前证据显示CRE感染的风险越来越高（证据有限），专家组建议进行高质量的临床研究来探讨免疫功能不全患者中的CRE感染风险。但是研究期间必须通过采集粪便标本进行抗菌药物敏感性检测来严密监测因去定植而产生的耐药情况。
以下分别对不同耐药病原菌分类阐述
耐三代头孢的肠杆菌（3GCephRE）
对于3GCephRE携带者，专家组不推荐常规进行去定植。有条件地建议反对干预。一共有12篇文献。去定植的方法主要包括：给ESBL-E的胃肠道携带者口服不可吸收的抗生素，如硫酸粘菌素、硫酸新霉素、红霉素、巴龙霉素；对咽拭子检出ESBL-E无症状携带者使用洗必泰洗口腔；尿液检出ESBL-E者口服呋喃妥因/磷霉素/环丙沙星/复方新诺明；对于感染或定植产ESBLS肺炎克雷伯菌者口服红霉素和硫酸粘菌素。疗程5-28天不等。治疗终止时，微生物杀灭的证据强度中等，级别低。治疗后的7天和28天，微生物杀灭的证据级别低，耐药进展的证据级别低；如若需要研究或有条件地尝试，试验应加以严格限制。基于有限的证据，以及在中性粒细胞减少的患者中ESBL-E菌血症发生的风险越来越高，专家组建议 ，在严重中性粒细胞减少患者（中性粒细胞绝对计数< 500 μL）中进行口服硫酸粘菌素（50mg，每天四次）和硫酸新霉素（250mg，每天四次）的临床研究，同时通过采集粪便培养并进行抗菌药物敏感性试验，严密监测去定植期间对粘菌素和新霉素的耐药情况。耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）
11篇研究均来自欧美。去定植方法包括，对胃肠道CRE携带则给予口服药物，主要包括：硫酸粘菌素、硫酸庆大霉素，高剂量益生菌或欧车前草（psyllium）、硫酸新霉素、硫酸链霉素等。在治疗后的1周和六个月，微生物去除的证据级别低，治疗后6个月CRE感染的证据级别低，4周后的微生物去除和全因死亡率证据级别极低。对于CRE携带者，专家组不推荐常规进行去定植。有条件地建议反对干预。基于目前有限的证据，CRE在ICU患者中定植发展为感染的风险越来越高，CRE去定植的有效性证据有限，专家组建议进行高质量的临床研究来评估CRE在血液病患者和器官移植患者中的感染风险，同时根据以上研究的结果，可进行这类高风险患者的去定植研究，通过口服硫酸粘菌素（50mg 每天4次），联合或不联合口服硫酸庆大霉素（80mg每天4次）。进行去定植研究时，应通过粪便培养和敏感性检测来严密监控对庆大霉素和粘菌素的耐药情况。
耐氟喹诺酮肠杆菌
1篇文章，对携带者给予口服益生菌的研究，治疗5周后与安慰剂组相比微生物去除无明显差别。目前的证据不足以对此类去定植方案给出建议。
耐氨基糖苷类肠杆菌
1篇文章，对ICU定植患者给予口服氨基糖苷类抗菌药物，去除率为62%。目前的证据不足以对此类去定植给出建议。
耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌
3篇文章，去定植方法包括每天使用浓度为4%或2%的洗必泰全身擦浴，雾化吸入粘菌素，洗必泰局部用药，口服硫酸粘菌素和庆大霉素。综合所有的结局评估，证据级别低，目前的证据不足以对此类去定植给出建议。粪菌移植
粪菌移植作为去定植的方法，在9篇文献中有提及，异质性较高。目前的证据不足以支持或反对使用粪菌移植这一方案进行去定植。对于肠道定植MDR-GNB的患者，需要进行更深入的研究来评估粪菌移植的有效性、适用性和安全性。讨论总的来说，本系统综述表明，目前对于MDR-GNB携带者的去定植研究尚有很多空白，所有研究均异质性高，证据质量低，级别低，数据不足以进行meta分析来支持专家组提出建设性的建议。由于对MDR-GNB没有有效的药物，因此对于新的去定植方案，迫切需要进行设计良好的体内或体外研究。可以为天然产物（粪菌移植、益生菌、益生元）、替代疗法【茶树油、光动力疗法（photodynamic therapies，PDT）、盐酸奥米茄南（omiganan pentahydrochloride）】 、噬菌体疗法等。需要进行多中心的RCT研究来评估这类方案的临床、微生物和流行病学结局，以及耐药的进展情况。更重要的是，这些研究应解决最佳的药物剂量、疗程、目标人群和适用情境（暴发时或流行时），以及该方案的成本效益。也可在阶梯递进群组随机对照试验中进行多种模式或连续干预的研究，如选择性口腔去定植后在进行粪菌移植，评估多重联合去定植方案的有效性。宏基因组研究可以评估微生物的构成和传播动力学，这能为RCT研究提供有效的证据，同时也可以为所测试药物提供可选择的方案。尽管现有的研究聚焦于对临床有显著影响的三类病原菌（3GCephRE, CRE,CRAB），我们也不能忽视其他耐药革兰阴性杆菌（如XDRPA, PDRGNB）。虽然目前这类研究的经验尚少，但在将来，我们相信这类研究将会越来越多。文献来源：Tacconelli E, Mazzaferri F, Marie de Smet A,et al. ECMID-EUCIC clinical guidelines on decolonisation of multidrug-resistant Gramnegative bacteria carriers. Clin Microbiol Infect. 2019 Jan 29. pii: S1198-743X(19)30025-4.编辑：肺克不克肺
谢谢老师的精彩分享，系统回顾主要针对以下几类耐药病原菌：耐三代头孢菌素肠杆菌（third-generation cephalosporin-resistant Enterobacteriaceae ，3GCephRE），耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），耐氨基糖苷类肠杆菌（aminoglycoside-resistant Enterobacteriaceae ，AGRE），耐氟喹诺酮类肠杆菌（fluoroquinolone-resistant Enterobacteriaceae ，FQRE），泛耐药铜绿假单胞菌（extremely drug-resistant Pseudomonas aeruginosa ，XDRPA），耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ，CRAB），耐复方新诺明嗜麦芽窄食单胞菌（cotrimoxazole-resistant Stenotrophomonas maltophilia ，CRSM），耐粘菌素革兰阴性菌（colistin-resistant Gram-negative organisms ，CoRGNB），泛耐药革兰阴性菌（pan-drug-resistant Gram-negative organisms ，PDRGNB）。文献检索没有搜到关于XDRPA, CRSM, CoRGNB 和PDRGNB有关的去定植文献；3GCephR 12篇；CRE18篇；CRAB 6篇；FQRE 1篇；AGRE 1篇。对于去定植方案，目前尚无统一定论。 学习了老师分享的多重耐药革兰阴性细菌携带者去定植指南！非常实用！
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