病例：这样的不明原因发热你见过么？
本帖最后由 米娅 于 2019-3-30 10:46 编辑来自：感染时间 当一名不明原因发热患者在治疗过程中出现下图这些皮疹时，你能辨别出这些皮疹是什么吗？你是如何诊断不明原因发热（FUO）？其鉴别诊断包括哪些？
The Lancet 杂志介绍了一例伦敦皇家自由医院的不明原因发热诊断病例，一起来学习他们是如何诊疗该病例的。
上图引用自Lancet
病例资料
患者男，76 岁，因发热和全血细胞计数异常而前往医院急诊科就诊。
患者主诉发热 6 周，最高体温 39℃。就诊前 2 周，患者出现发热伴嗜睡、定向障碍和盗汗。无咳嗽、咯血，无尿频、尿急、尿痛等泌尿系症状，无大便形状或习惯改变，无胃肠道出血症状。自患病以来，患者食欲差，体重减轻 10 Kg。
既往史：平素身体健康，既往从未住院。
个人史：既往在核医学科担任医院物理师，已退休。热衷于运动，现为瑜伽教练。吸烟多年，平均 2-3 支/天，已戒烟。近期曾前往法国。
婚姻史：离异。
家族史：母亲患有「乳腺癌」；女儿在 33 岁时诊断为「非霍奇金淋巴瘤」。
治疗史：无处方用药。间歇服用扑热息痛和布洛芬。无中草药用药史。无过敏史。
体格检查：
口腔温度 38.1℃。心率：85 次/分，律齐。血压：118/70 mmHg。呼吸频率：20 次/分。血氧饱和度：呼吸室内空气下 98%。
体型正常，面色苍白，精神良好，结膜苍白。右侧颈前区触及两个淋巴结，腹股沟两侧有圆硬结节。无杵状指、黄疸、紫绀或皮疹。
系统检查：心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统检查无异常。胃肠道检查无其他异常。
诊断
问题 1.聽下图为患者的胸部 X 片，根据患者的病史、体征和胸部 X 线表现，该患者最可能的诊断是什么？
A. 肺结核
B. HIV 血清转换期
C. 白血病
D. 结节病
E. 非霍奇金淋巴瘤
上图引用自Lancet
分析：正确答案是非霍奇金淋巴瘤。该患者在就诊初期时发现血细胞计数异常，提示白血病或 NHL 诊断的可能性更大，淋巴结肿大的存在更支持 NHL。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组起源于淋巴组织（主要为淋巴结），具有高度异质性的恶性肿瘤。其易感因素包括染色体易位、感染、环境因素和免疫缺陷。根据 WHO 的分类标准，NHL 分为 B 细胞和 T 细胞性肿瘤，其中 B 细胞肿瘤约占 90%。
NHL 患者的临床症状各异，但通常包括：（1）淋巴结肿大：无痛性、缓慢增大（根据淋巴瘤的类型不同有差异）；（2）「B 症状」包括体温>38℃、盗汗以及 6 个月内体重减轻>10%（注意患者就诊时体重下降不常见），疾病可累及骨髓，常与全血细胞减少相关。
肺结核是重要的鉴别诊断，但缺乏典型症状（如咳嗽和咯血）或典型的胸部 X 线改变（如上胸部主要为结节性改变、空洞或实变），该诊断可能性较小。
同时要警惕进行 HIV 血清学检测，因为 HIV 血清转换期可表现为发热、体重下降或淋巴结肿大，但该患者血细胞计数异常，可能为潜在血液系统肿瘤。
结节病为多系统炎症性疾病，以非干酪性肉芽肿为特征。病因不详，但患者可出现全身症状，如发热、嗜睡、体重减轻和食欲减退。该患者的胸部 X 线缺乏典型的双侧肺门淋巴结肿大表现。此外，结节病不常出现在该年龄段的患者中。
临床上，该例患者出现的临床症状常称为「不明原因发热」。该例患者随后还进行了一些其他选择性的检查。
检查 1：
检查 2：
上图引用自Lancet
外周血涂片提（1）有核红细胞（红色箭头）；（2）泪滴状红细胞（绿色箭头），这些特征高度提示肿瘤浸润骨髓。
问题 2.聽下列哪项检查不推荐作为一线检查？
A. 聽病毒学筛查，包括 HIV、HBV 和 HCV
B. 聽同位素骨扫描
C. 聽骨髓活检
D. 聽颈部、胸部、腹部及盆腔 CT 增强扫描
分析：正确答案是 B，骨扫描不推荐作为一线检查。虽然骨扫描可用于评价肿瘤疾病是否存在骨髓累及，但是在该病例中并不适合作为一线检查。NHL 的诊断依赖于组织学诊断和疾病分期。组织可通过合适的组织活检获得，如：手术切除淋巴结活检、骨髓活检（适合于疾病分级）。
该患者淋巴瘤的临床表现不常见，表现为全血细胞减少和血涂片提示骨髓浸润。结外淋巴瘤约占 10%，因此在该病例中骨髓活检可提供组织学诊断。CT 检查非常重要，可有助于明确淋巴结活检的位置以及疾病分期。
同时，有必要进行 HIV 血清学检测，因为 HIV 阳性患者中淋巴瘤发病率增高。HBV 血清学检查对于那些可能接受利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者来说是重要的，因为曾有报道称患者在治疗过程中出现病毒再激活。
对表现为局部症状的患者，可能需要进行其他特异性检查：消化道症状可能需要进行内镜检查；中枢神经系统症状应进行头部 CT 或 MRI 检查，后续进行脑脊液分析。
检查结果发现，该名患者 HIV 抗体 1 和 2、以及 P24 抗原检测为阴性。
CT 扫描图：
上图引用自Lancet
CT 扫描提示小范围淋巴结肿大。
组织学诊断 1：
上图引用自Lancet
在 HE 染色、20 倍放大镜下可见：骨髓细胞明显增多。正常的骨髓结构消失，被细胞浸润。
组织学诊断 2：
上图引用自Lancet
HE 染色、400 倍放大镜下可见：异常的、中等至大细胞多形浸润，缺乏正常的造血元件。
患者诊断为 NHL，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。
DLBCL 是最常见的 NHL 类型，约占 30%。DLBCL 疾病进展快，常表现为无痛性膨胀，为淋巴小团侵入组织所致。依据起源细胞的不同分为不同的亚型，这指导疾病的治疗并影响预后。分类方法包括改良版 Ann Arbor 分期系统和风险分层。
IPI 分数（每项风险因素 1 分）：年龄>60 岁；乳酸脱氢酶增高；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分>2；2 个或以上淋巴结外病灶；Ann Arbor III 或Ⅳ期。
Ann Arbor 分期：
问题 3.聽要评价该患者的弥漫大 B 细胞淋巴瘤，下面该进行的两项相关检查是什么？
A. 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）
B. 氟（18F）脱氧核糖正电子发射断层扫描（FDG PET）
C. 多门探测扫描（MUGA）
D. 肺功能测试
分析：正确答案为 B、C。FDG PET CT 和 MUGA 扫描。PET CT 用于对使用了 FDG 的淋巴瘤进行疾病分期，其可反映出代谢活动增强的位置，这些位置指示着活性淋巴瘤。在化疗过程中，PET CT 也有影像学作用，可用于评估患者对治疗的反应及预后。
MUGA 扫描用于在化疗前评估患者的心脏射血分数，因为在 DLBCL 治疗方案中，蒽环类药物有潜在的心脏副作用。SPECT CT 不适合，因在淋巴瘤的分期和重新分期中 FDG 是必须的，而 FDG 可被 PET 机器很好的发现。由 FDG 释放的放射并不很好的适用于 SPECT 机器。
其他放射性示踪剂如 67 镓可用于 SPECT，但对淋巴瘤的分期和重新分期并不如 FDG PET 准确和敏感。
PET-CT 扫描图：
上图引用自Lancet
PET CT 发现，脾和整个骨骼都有弥散性示踪剂吸收。这与弥散性骨髓浸润和全血细胞减少的临床表现一致。
治疗
明确诊断后，对患者进行了化疗。化疗是目前 NHL 的主要治疗方法。
标准的化疗方案是 CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）。对 DLBCL 患者，R-CHOP 方案（CHOP 方案基础上联合利妥昔单抗，为针对 CD20+细胞的嵌合型抗体）疗效好，改善缓解。
1. 疾病早期的治疗：目前的数据表明，对于非巨块型 DLBCL，给予 6-8 次的 CHOP 方案治疗或在累及区域放射治疗后进行 3-4 次的 CHOP 方案治疗仍是一线治疗。
2. 进展期疾病的治疗：CHOP 方案仍为一线治疗，随访 14 年的数据提示其应答率为 45-62%，治愈率为 32%（Ⅱ期巨块型，Ⅲ期和Ⅳ期）。更新更复杂的方案也有提议，如 M-BACOD（甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素和泼尼松），但是与 CHOP 方案比较，在 6 年的随访后无证据提示其优于 CHOP 方案。
3. 难治性原发性疾病的治疗：大约 10% 的 DLBCL 患者对诱导化疗无应答。这些患者预后较差。对被认为是化疗敏感、部分应答的患者，可提供高剂量化疗及自体干细胞支持。
治疗后进展
在给予 R-CHOP 方案联合化疗后不久，患者又再次收入急诊科。此次患者出现干咳、发热和皮疹。体格检查发现：患者面色发红、精神差，体温 38.5℃，心率 110 次/分，氧饱和度 97%（室内）。除了左胁腹有皮疹外，无其他异常。与患者第一次入院相比，患者胸部 X 片无改变。
如下图所示，体格检查发现患者左胁腹有凸起、非发热性红斑。
上图引用自Lancet
血液学检查：
问题 4.聽根据患者皮疹的出现，最合适的经验性用药是什么？
A. 更昔洛韦，5 mg/kg 体重，静脉滴注，2/日，连续 7 天
B. 更昔洛韦，500 mg，口服，3/日，连续 14 天
C. 阿昔洛韦，400 mg，口服，5/日；泼尼松 40 mg，口服，1/日，连续 5 天
D. 阿昔洛韦，5 mg/kg 体重，静脉滴注，3/日，连续 5 天
E. 美罗培南 1 g/日，联合阿昔洛韦 800 mg，口服，5/日，连续 7 天
分析：正确答案是 E，美罗培南 1 g/日联合阿昔洛韦 800 mg，口服，5/日，连续 7 天。患者皮疹为典型的带状疱疹，应该给予阿昔洛韦治疗。
根据患者的临床症状和血液学检查结果，患者已出现败血症，因此应该进行全面的败血症筛查来控制病情，包括血培养、巨细胞病毒病毒血清学检查和水痘带状疱疹拭子检查。在等待上述结果时，应该给予广谱β内酰胺类抗生素美罗培南治疗，覆盖革兰氏阳性、革兰氏阴性菌和厌氧菌。
此外，因患者中性粒细胞数低于 0.1，应给予粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗。更昔洛韦可用于预防或治疗移植术后免疫抑制状态下的 CMV 感染。其他答案仅包括治疗免疫抑制状态下患者潜在的病毒感染，并未对败血症进行广谱抗生素覆盖治疗。
要点小结
1.聽对不明原因发热以及炎症标志物升高的患者应该考虑可能合并恶性肿瘤。
2. 对鉴别诊断包含有淋巴瘤的患者，需要进行横断面检查以确定活检位置并进行组织学诊断。
3. 正在接受化疗的患者可能会出现与骨髓抑制相关的急性并发症。
文中图片引用自：lancet
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