探案：这例大叶性肺炎，是经典病原体引起的吗？
作者：姚雨濛、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
患者女性，71岁，2018-12-24入住中山感染病科。
主诉：发热1周，咳嗽咳痰4天。
现病史：
[*]2018-12-18出现发热伴寒战、乏力明显，Tmax 38.7℃,自行服用泰诺退热，3日后出现咳嗽、咳白粘痰，否认胸痛、气促、咯血等不适。
[*]2018-12-22至社区医院查血常规：WBC 16.2*10^9/L，淋巴细胞 72.1%，中性粒细胞 26.4%，CRP>210mg/L。胸片：右中下肺野大片炎症，两上胸膜增厚。予头孢替安 4g bid 静滴2日后口服头孢菌素治疗（具体不详），患者仍有乏力、咳嗽。
[*]2018-12-24至我院门诊，查血常规：WBC 39.85*10^9/L，淋巴细胞 53%，中性粒细胞 45.6%，ESR 55mm/H，CRP 437mg/L，PCT 5.55ng/ml，为进一步治疗当晚收入我科。
[*]自起病以来，患者精神、夜眠可，胃纳差，二便如常，体重无明显改变。
既往史：诊断慢性淋巴细胞白血病10年，规律随访血常规，未服药物治疗。否认生食史、近期旅游史、家禽等动物接触史。
聽
二、入院检查（2018-12-25）
体格检查
[*]T：36.4℃；P：104次/分；R：20次/分；BP：96/69mmHg聽聽
[*]神志清晰，精神尚可，全身浅表淋巴结无肿大，呼吸平，听诊呼吸音粗，右肺少许湿啰音。心前区无隆起，心界不大，心率100次/分，律齐。腹部平软，肝脾肋下未及，无压痛/反跳痛，神经系统检查(－)。
实验室检查
[*]血常规：WBC 28.93*10^9/l，N 52%，L 47%；Hb 111g/L，PLT202*10^9/L；
[*]炎症标志物： ESR 51mm/H；hsCRP 245mg/L；PCT 6.06ng/mL；
[*]生化：Alb 30g/L，ALT/AST：22/30 U/L，sCr：57umol/L; Na/K/Cl135/3.1/98mmol/L;
[*]血气分析：PH 7.53，PaO2聽77mmHg，PaCO2 35mmHg，HCO3- 29.9mmol/L，BE 6.5；（未吸氧）
[*]尿常规、粪常规：未见异常；
[*]空腹血糖:4.6mmol/L，糖化血红蛋白5.0%
[*]出凝血功能：正常范围，D-二聚体：1.69mg/L
[*]细胞免疫：正常范围；
[*]HIV抗体:（-）；
[*]T-SPOT.TB A/B 0/0；隐球菌荚膜抗原：（-）;
[*]EBV-IgA, IgM:（-）；CMV-IgG(+)，IgM:（-）；
[*]甲状腺功能：fT3 1.7pmol/L，fT4、sTSH :（-）；
[*]ANA、自身抗体谱、ANCA：（-）；
辅助检查
[*]心电图：正常。
聽
三、临床分析
患者为老年女性，有慢性淋巴细胞白血病史，此次急性起病，表现为发热伴咳嗽、咳痰，体检右肺少许湿啰音，胸部平片显示右中下肺野大片炎症，血液检查示血白细胞及炎症标记物明显升高（hsCRP 245mg/L、PCT 6.06ng/mL），需考虑以下疾病：
[*]肺部感染：根据症状、体征、胸部平片，可初步诊断为肺部感染。由于患者存在免疫抑制基础，炎症标记物尤其是PCT显著升高，需要考虑肺炎合并菌血症。常见病原体有肺炎链球菌、金葡菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、军团菌、厌氧菌等。可进行血和痰细菌培养、抗原抗体检查、甚至核酸检测，以明确肺部感染的病原体。同时做胸部CT，更全面准确显示肺部病灶特性，排除诸如中央型肺癌引起的阻塞性肺炎或其他原因引起的肺部病变。
[*]白血病肺部浸润：患者有明确的慢性淋巴细胞白血病史，此次发热、咳嗽伴肺部病变（胸片），也需要考虑白血病肺部浸润的可能。但本次起病较急，且PCT较高，感染的可能性较大。必要时可行肺活检予以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
[*]2018-12-25 胸部CT：右下肺大片实变，伴右上和左肺少许淡片渗出影，两侧少量胸腔积液。因患者肺内病灶范围大、以右下肺为主，PCT明显升高，合并脓毒症可能大，且病原体不明，故予左氧氟沙星0.6g qd+美罗培南1g q8h抗感染治疗。
[*]2018-12-25 经胸心超：主动脉瓣钙化，极少量心包积液。
[*]2018-12-25 痰微生物检查：痰涂片找细菌和找抗酸杆菌（-）；
[*]2018-12-27 痰（12-25送检）细菌培养：奈瑟菌1+、草绿色链球菌2+；真菌培养：白色念珠菌3+；
[*]2018-12-27 外周血（12-25采样）mNGS报告：检出较多肺炎链球菌核酸序列和少量EBV核酸序列。
[*]2018-12-28 患者体温平，咳嗽咳痰逐渐好转，炎症标志物显著下降。根据mNGS结果，结合痰细菌培养、胸部CT影像学表现和抗感染治疗反应，考虑本次肺部感染为肺炎链球菌引起，抗生素降级为头孢曲松2g qd治疗，停用“左氧氟沙星0.6g qd+美罗培南1g q8h”方案。
[*]2018-12-29 血(12-25采样)培养报告：阴性。
[*]2019-01-02 病情继续好转，未再发热，咳嗽减轻、痰量减少，乏力、纳差明显改善，予以出院，改用头孢克洛抗感染，嘱择日门诊复查。
治疗后反应：体温单
治疗后反应：炎症标记物变化
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
[*]肺炎链球菌肺炎（伴血流感染可能）
[*]慢性淋巴细胞白血病
诊断依据：
急性起病，主要表现为发热、咳嗽咳痰，12-25痰检外观呈脓性，显微镜下每低倍视野WBC300，而上皮细胞0； 血液炎症标记物明显升高，反映脓毒症的重要指标PCT高达6.06ng/ml；胸部CT显示较典型的大叶性肺炎（右下肺大片实变）征象；同时病史显示患者有明确免疫功能受损的基础（慢性淋巴细胞白血病），所以社区获得性肺炎诊断明确。感染的病原体，首选考虑细菌，尤其是肺炎链球菌。但是本例血和痰液细菌培养，均未检出肺炎链球菌，可能与先前使用抗菌药物有关。欣喜的是，入院后立即采集的外周血，进行宏基因二代测序（mNGS）检出较多的肺炎链球菌核酸序列，未发现其他有意义的病原体核酸序列，与实验室人员沟通，排除标本和环境污染可能，换言之，mNGS检测结果提示血液中存在肺炎链球菌，结合病史和胸部CT，考虑细菌源于肺部炎症，并继发血流感染。
聽
六、经验与体会
[*]这是一例非常典型的社区获得性肺炎中的大叶性肺炎，表现为急性起病、咳嗽、咳痰，伴高热、纳差等全身症状，肺部听诊及湿罗音，影像学表现为渗出及实变阴影。据教科书中介绍，大叶性肺炎最主要病原体为肺炎链球菌，其它病原体包括肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、军团菌和其它链球菌等。但由于我国社区抗生素广泛早期应用，临床上极少能真正识别致病病原，尤其是伴有菌血症者。通过这个案例，可以巩固临床医生对肺炎链球菌肺炎临床表现和影像学的认识，提升诊断能力与信心。
[*]社区获得性肺炎患者中，较高的降钙素原（PCT）水平提示细菌感染较非典型病原体及病毒感染可能大。细菌感染时，PCT浓度与感染严重程度呈正相关，当PCT浓度升至2-10ng/mL时，很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，因此PCT是诊断脓毒症和识别严重细菌感染的重要生物标记物之一。本例患者正是因为病初PCT的明显升高，引起了临床充分重视。
[*]由于本患者有慢性淋巴细胞白血病基础，存在免疫受损，感染病原体易定位为特殊病原体、真菌、耐药菌等，故起初CT示大片炎症伴CRP、PCT升高明显时使用了广谱抗生素治疗，同时考虑不排除吸入性肺炎可能，覆盖了厌氧菌治疗。反映出对于免疫抑制人群，有时易过于关注其他病原体，而忽略了最常见病原体。该例所幸通过外周血病原学高通量测序技术检测到肺炎链球菌，明确了病原体，从而进行了针对性治疗。
[*]值得注意的是，本例患者经过入院前抗菌药物治疗后，传统的痰液、血液培养均无致病菌生长，而外周血病原体高通量测序仍能检出致病菌，为临床提供了诊断参考及抗生素降级依据，减少了患者不必要的广谱抗生素暴露，体现出二代测序技术在临床应用中的重要价值。
[*]二代测序技术（mNGS），通过非靶向对数千种病原体进行测序，被越来越多的应用于各类感染的诊断与鉴别诊断中。临床免疫抑制人群中，mNGS较传统微生物学方法，能检测更多具有临床意义的病毒与细菌。本例患者血CRP、PCT升高明显，外周血mNGS检测到肺炎链球菌，但同步血培养阴性，提示可能肺部感染后伴有一过性菌血症。因该病原体对抗生素敏感，故入院时血、痰均未培养阴性，这也进一步证实抗生素暴露后常规微生物检测方法的局限性，显示了mNGS此时具有的明显优势。
聽
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上海中山医院感染病科
高级专家、普通和专病门诊时间
高级专家门诊(东院区：斜土路1609号)
[*]胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
[*]潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午
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