【通过病例学指南-8】中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）
本帖最后由 草莓小花朵 于 2018-4-9 14:34 编辑病例学指南第八弹：《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》
病例讨论一、病史介绍： 患者XXX，男，23岁，2017.10.31入院。1月前因“慢性粒细胞白血病，急性髓系白血病-M2转化”在我院接受化疗，化疗期间出现中性粒细胞缺乏伴发热，合并肺部感染和肠道感染（外周血、粪便病原学检测均未检出病原菌），经抗感染治疗后（主要用药为左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他汀），大便次数及性状改善，血三系回升，体温正常。 患者为求下一周期化疗入院，本次入院时神清、精神可，饮食、睡眠可，大、小便无明显异常，近期体力无明显改变，体重增加2Kg。 否认“高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、糖尿病”病史，否认“肝炎、结核”等传染病史，无重大手术、外伤史，有成分血输注史，无输血反应，无献血史，否认食物药物过敏史，余系统回顾无明显异常。
二、入院检查:体格检查：T：37.0℃， P：80次/分，R：19次/分，BP：120/60mmHg。全身皮肤黏膜无黄染，未见皮疹及瘀点、瘀斑等，全身浅表淋巴结未触及肿大；右上臂留置PICC，穿刺部位无异常；咽腔充血，双侧扁桃体未见肿大；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音；全腹柔软，无压痛及反跳痛，无波动感及振水音，腹部未触及包块；肝、脾肋下未触及， Murphy征阴性；叩诊腹部呈鼓音，移动性浊音阴性，无液波震颤，肝区、双肾区无叩击痛；余无明显异常。
实验室检查：1.血常规：WBC2.26×109/L，N0.69×109/L，HGB63g/L，PLT235×109/L2.感染标记物： CRP：6.1mg/L3.其他阴性结果：肝、肾功能、心肌酶谱无明显异常；电解质正常范围；乙肝、丙肝、梅毒、艾滋阴性；凝血功能、血脂、血糖正常范围；尿常规、大便常规及隐血试验阴性。
影像学检查： 1.双肺纹理稍显紊乱，伴右中肺内段条索状影及左下肺外基底段胸膜下小结节样高密度影，较上次出院时范围明显缩小、病变减少。2.脾大。入院诊断：慢性粒细胞白血病，急性髓系白血病-M2转化
诊疗措施：1.患者血常规检查提示红、白两系低下，考虑患者处于骨髓造血功能恢复期，监测血常规，待造血功能恢复后，拟行下一周期全身化疗。2.继续口服达沙替尼70mg/次，每日2次靶向治疗。
三、病情变化：11.4：全身化疗后第2天：患者夜间发热，热峰39.5℃，伴畏寒、无寒战，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，热退后无乏力、头晕。患者出现发热，无呼吸道、泌尿系、消化系等感染伴随症状及体征，不除外应用化疗药物（HA方案）后，白血病细胞破裂所致发热可能，予对症处理，并密切监测体温等情况。11.6：全身化疗后第4天：患者仍间断发热，热峰39.8℃，热起伴畏寒，无寒战，大便次数增多，2-3次/天，呈黄色糊样，无粘液及脓血，感腹胀、无腹痛，无里急后重；无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛。复查血常规示WBC 2.36×109/L，N1.38×109/L， HB 69g/L，PLT 128×109/L；C-RP 32.8mg/L、PCT 0.281ng/ml。患者仍发热，伴大便次数增多及性状改变，结合CRP、PCT升高，考虑细菌性腹泻，给予左氧氟沙星0.6g ivgtt Qd抗感染治疗。 11.8：全身化疗后第6天：患者持续发热，热峰40.0℃，热起伴畏寒、寒战，大便2-3次/天，呈黄色水样，无粘液及脓血，仍感腹胀，无腹痛，无里急后重；无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛；感乏力、头晕。复查血常规示WBC 0.68×109/L， N 0.26×109/L，HB 67g/L，PLT 100×109/L；C- RP 126.58mg/L、PCT 6.68ng/ml；电解、肝肾功能、心肌酶大致正常。粪便常规示白细胞0-3/HP，潜血阴性，涂片检测示查到酵母样孢子未见菌丝，球杆比2:8，大便培养无沙门志贺氏菌生长。抗菌药物升级为亚胺培南西斯他汀（倍能安）1g ivgtt Q6h抗感染治疗。留取外周血、导管血各一套，后结果回示阴性。11.11：全身化疗后第9天：体温恢复正常，大便1-2次/天，呈黄色糊样，无粘液及脓血，余基本同前，维持目前抗感染方案。11.15：全身化疗后第13天：体温正常5天，大便1次/天，呈黄色软便，复查血常规结果示WBC 2.13×109/L，N 0.86×109/L，HB 71g/L，PLT 76×109/L,网织红细胞0.07%；C- RP 8.52mg/L、降钙素原0.453ng/ml，停用抗菌药物。11.18：全身化疗后第16天：体温正常8天，造血功能恢复，生命体征平稳，出院。
血象变化：体温峰值及抗菌药物使用情况问题：1.什么是中性粒细胞缺乏？粒缺伴发热的危险因素是什么？2.患者抗菌药物使用是否合理？学习资料：1.《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》
已更新，在15、16楼~~往期精彩：
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中性粒细胞缺乏的定义是：外周血绝对中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L或预计48小时后外周血绝对中性粒细胞计数＜0.5×109/L，粒细胞减少伴发热的危险因素有：中心静脉置管、消化道粘膜炎、既往90天内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏＞7天是中性粒细胞缺乏伴发热的主要危险因素 1.什么是中性粒细胞缺乏？粒缺伴发热的危险因素是什么？
中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×109/L 或预计48 h 后ANC＜0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC＜0.1×109/L。中心静脉置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90 d 内暴露于广谱抗菌药物和中性粒细胞缺乏>7 d 是中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素
2.患者抗菌药物使用是否合理？
该患者危险度分层尚属低危患者，但由于患者发热，伴大便次数增多及性状改变，CRP、PCT升高，考虑细菌性腹泻，结合其具备中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素（先前接触过广谱抗菌药物，反复住院），应考虑耐药的肠杆菌感染，我认为一开始经验用药就应该选用碳青霉烯类药物。这个病人后来使用亚胺培南西斯他汀，效果明显，停药时机也恰当。 游泳的鱼 发表于 2018-1-22 11:08
1.什么是中性粒细胞缺乏？粒缺伴发热的危险因素是什么？
中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数（ ...
老师好，我给您留了一个消息，请您点击“消息”处查看，并给我一个答复，期待您的好消息哟{:1_12:} 向各位老师学习了！{:1_1:} 中性粒细胞是人体一种免疫细胞，在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用。中性粒细胞缺乏是指当外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×10^9/L，或预计48h后ANC＜0.5×10^9/L严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×10^9/L；发热：指单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1h。中性粒细胞伴发热患者特点中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群：免疫功能低下、炎症的症状和体征常不明显，常不典型病原菌和感染灶也不明确、常见的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流、发热可能是严重潜在感染的唯一征象、病情凶险，感染相关死亡率高，感染的发生、严重程度及临床过程与粒缺的程度和持续时间相关。中性粒细胞缺乏伴发热患者常见细菌病原体分布常见革兰氏阳性病原菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA)、肠球菌属(包括VRE)、草绿色链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等。常见革兰氏阴性病原菌：大肠埃希菌、克雷伯菌肠杆菌属、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌属种、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌细菌耐药性：超广谱β内酰胺酶阳性：大肠埃希菌属50%-60%，克雷伯菌属40%-50%；耐药G+菌：MRSA和VRE等，在一些血液病中心，MRSA比例超过90%，甚至达到100%。
粒缺伴发热的抗菌治疗
低危：初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药
物治疗。高危：其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其
生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。抗菌药物：亚胺培南-西司他丁、替考拉宁、万古霉素、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦等。替考拉宁等糖肽类抗生素是MRSA血流感染用药首选（粒缺伴发热患者抗菌药物临床指南）.
l抗菌药物的疗程：适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至 ANC≥0.5×10^9/L），如临床需要，用药时间可适当地延长。1、深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌药物治疗拔除导管后仍有持续性血流感染＞72 小时的患者，抗菌药物治疗疗程需要＞4 周或至病灶愈合、症状消失。2、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所引起的导管相关性血流感染，在拔除导管的同时全身应用抗菌药物治疗至少需要 14 d；3、对 MRSA 血流感染，使用替考拉宁等糖肽类药物治疗至少 14 d，合并迁徙性病灶者还要适当延长；对耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染，体温正常后需持续抗菌药物治疗 5～7 d。
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2.患者抗菌药物使用是否合理？全身化疗（HA方案）后第四天，患者间断发热，热峰39.8℃，热起伴畏寒，无寒战，大便次数增多，2-3次/天，呈黄色糊样，无粘液及脓血，感腹胀、无腹痛，无里急后重，C-RP 32.8mg/L、PCT 0.281ng/ml， 细菌性腹泻可能，选用左氧氟沙星0.6g ivgtt Qd。患者上次化疗期间出现肠道细菌感染时，使用左氧氟沙星的抗感染效果不佳，应考虑是否存在细菌耐药的情况，并且此时是患者全身化疗后第四天，中性粒细胞数1.38×109/L，可以预测会进一步下降，此时抗菌药物选择左氧氟沙星并不恰当。全身化疗后第6天，患者持续发热，热峰40.0℃，腹泻未缓解， C- RP 126.58mg/L、PCT 6.68ng/ml；粪便常规示白细胞0-3/HP，潜血阴性，涂片检测示查到酵母样孢子未见菌丝，球杆比2:8，大便培养无沙门志贺氏菌生长，升级抗菌药物为亚胺培南西斯他汀（倍能安）1g ivgtt Q6h。患者目前处在粒缺期（N0.26×109/L），仍持续发热，且热峰较前升高， CRP、PCT明显升高，有脓毒症表现，考虑化疗方案导致胃肠道黏膜黏膜屏障被破坏，随后肠道菌群跨越黏膜屏障，异位进入血流有关，感染进展，患者肾功能无明显异常，此时抗菌药物的选择和剂量是合适的。
体会：发热是血液病患者粒缺期常见的合并症，粒缺持续21天时发热的累积高达81.9%。粒缺者易继发各种感染，以细菌感染为主，然而由于此类患者免疫功能低下，炎症的症状和体征表现多不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热有可能是患者存在严重潜在感染的唯一征象，有研究显示，粒缺期发生感染患者中的49.41%以发热为唯一表现。
但全身状况较差的患者，尤其是老年患者，感染时可无发热，因此需密切注意有无其他的感染症状或体征，如皮肤损害、低血压或组织低灌注以及脓毒症表现等。同时，也需注意有些造血系统恶性肿瘤可导致外周血中性粒细胞发生质量缺陷（吞噬及杀灭病原菌能力受损），其中性粒细胞绝对值虽然“正常”，也应被认为有感染增加的风险。
粒缺期患者一旦发生感染，病情进展迅速，预后差，如果没有给予及时恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高，因此临床治疗上往往有“用力过猛”的感觉，而对于感控工作者来说，判断其是否存在感染，感染部位在哪里，往往显得力不从心，只有深入的了解疾病，充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，才能为正确实施院感防控工作保驾护航。
参考文献：闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的多中心、前瞻性流行病学调查.中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.王亮,司玉玲.恶性血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的临床及微生物特征.实用医学杂志.2017,33(14):2345-2348. 颜青,夏培元,杨帆.临床药物治疗学(感染性疾病分册).北京: 人民卫生出版社,2017: 215-218．中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医生分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.
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