CRE 引起的 HAP / VAP 治疗方案的最新研究进展
来源：丁香园研究背景
医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）在全世界的医院都是常见问题。目前，由于缺乏可用的治疗方案，碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌（CRE）引起的感染导致临床发病率和死亡率显著增加。但是，对其最佳治疗策略的循证医学数据非常有限。过去几年中，有关 CRE 的研究陆续得到报道，CRE 引起的全球表现最主要是 HAP / VAP，经验和目标性的治疗重点是抗生素的应用。
有效抗菌方案是治疗 CRE 感染的关键
尽管流行病学在不同国家是不同的，但过去几年来，全世界已经报道了 CRE 的快速传播。在巴西进行的一项前瞻性单中心队列研究于 2011 年 3 月至 2012 年 12 月纳入了 127 名 CRE 感染的患者，研究发现， CRE 感染发展为 HAP/VAP 的危险因素有住院史，疾病严重程度和抗生素用药史。死亡预测因素包括严重的休克，老龄化和透析，不充分的初始抗菌治疗和较低的 APACHE 评分。因此，有效抗菌治疗是延缓和治疗 CRE 感染，提高患者生存率的关键。
对 CRE 引起的 HAP / VAP 进行经验治疗及目标治疗的方案
研究表明，当多种抗生素合用时，可使细菌细胞膜通透性增加（多粘菌素），干扰细胞壁合成（磷霉素）或抑制蛋白质合成（氨基糖苷类或替加环素），以充分降低最小抑菌浓度（MIC）。但多粘菌素、替加环素和庆大霉素的肺穿透性差，碳青霉烯类和磷霉素恰好可以弥补这一缺陷，可以在肺部达到临床最佳浓度。即便是 CRE 引起的感染，应用含有碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案，也会达到更好的临床获益。
故在经验治疗方面，对于怀疑 CRE 导致的 HAP / VAP 患者，应使用多粘菌素和 / 或替加环素。含有两种或三种活性药物的组合方案，特别是含有碳青霉烯类抗生素的方案，其在提高 CRE 感染的生存率方面已经显示出明显优势。在目标治疗方面，碳青霉烯类抗生素是必须的，近期研究也强烈推荐使用美罗培南作为治疗药物并根据 MIC 调节剂量。
根据药代动力学 / 药效学实时优化的给药策略，即美罗培南高剂量持续输注方式（q6 h，将输注时间从 30 min 延长至 6 h），可以有效治疗播散性产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）感染（即使是美罗培南耐药菌导致），并获得更高的 VAP 临床治愈率。在与其他抗生素联合治疗 KPC-Kp 感染（MIC <16 mg / L）时，既往研究已明确美罗培南的治疗价值。然而，近期一项研究证实，针对 KPC-Kp 感染的治疗（即使耐药菌 MIC ≥ 64 mg / L），美罗培南实时优化的给药策略仍可能会带来治疗的成功。
在治疗 MIC <16 mg / L 的 KPC-Kp 感染时，既往研究已明确美罗培南与其他抗生素联合的治疗价值。
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即将应用于 CRE 引起的 HAP / VAP 的临床新药
临床已开发治疗 CRE 感染所致的 VAP / HAP 的新型抗生素，包括头孢他啶 / 阿维巴坦、美罗培南 /Vaborbactam(伐波巴坦)、亚胺培南 /Relebactam(瑞来巴坦) 等，同时，通过雾化将高浓度药物递送到肺，增加感染部位的抗生素浓度和低全身吸收，减少不良反应，以防加重感染。近期，美国感染病学会（IDSA）VAP 指南建议：使用雾化抗生素和全身抗生素替代单独使用全身性抗生素。
小结与展望
目前， CRE 导致的 HAP/VAP 缺乏有效的治疗方案，其发病率和死亡率逐年增加，治疗这些感染的关键是及时合理使用抗生素。雾化使用含有碳青霉烯类抗生素（如美罗培南）的联合治疗方案为 CRE 导致的 HAP/VAP 的经验治疗和目标治疗提供了新方向。
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