2016年成人HAP/VAP指南有哪些改变？
2016年成人HAP/VAP指南有哪些改变？来源：医脉通 2016年美国感染病学会和美国胸科协会在2005年指南的基础上更新了医院获得性肺炎（HAP）及呼吸机相关性肺炎（VAP）指南。现重点讨论新指南的主要变化中与临床实际应用紧密联系以及与我国现阶段实施情况有出入的部分，不再依次对指南每个部分的内容进行总结。1. 指南制定方法学的更新及其意义 2016年指南采用最新GRADE方法（推荐、评估、发展、评价分级），将每个问题的证据质量分为高、中、低和极低4个等级，将推荐意见分为"强推荐（Recommend）"和"弱推荐（Suggest）"两个级别。2005年指南制定方法仅包含证据质量分级一个方面，证据质量分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；2016年指南制定方法包含了证据质量和推荐强度两个方面。在推荐强度确定方面，GRADE不仅考虑了证据质量的问题，而且在综合了利弊平衡、效益成本分析、患者价值观和证据质量等因素之后，最终产生推荐意见，充分遵循循证医学证据分级、患者意愿和资源优化配置综合考虑的核心理念，因此2016年指南中会出现低质量证据但仍强推荐的情况，换言之，阅读指南时对于推荐强度应该考虑到其地域性和外推性，切不可一切照搬，因为证据强度这样的综合指标必定会因国家或地区不同而有很大的实质性差异；另外，2016年指南推荐意见的支撑证据大多数为低质量或极低质量，因此在阅读时应持有谨慎和批判的态度，同时也提示我们这些推荐意见在将来有很大的研究空间。2. 医疗保健相关肺炎（HCAP）定义的剔除以及HAP/VAP的明确界定 2016年指南剔除了HCAP。这一类来自社区的肺炎患者在之前曾与医疗机构有过密切的接触（透析室、疗养院、在家接受输液治疗等），2005年指南提出这些接触可能会增加多重耐药菌（MDR）感染风险，进一步增加死亡风险，因此在接受经验性抗菌药物治疗时应使用广谱抗菌药物。而越来越多的研究证实，HCAP患者并不存在MDR感染的高风险，HCAP的概念不能准确地鉴别出发生耐药病原菌感染的高危患者，而且HCAP患者较高的病死率与较高的耐药菌感染率之间并无联系。相比与医疗机构的接触，患者本身的特点（年龄、共病症等）是更重要的独立决定因素；另外，由于HCAP与社区获得性肺炎（CAP）患者一样来自社区，且最初于急诊科进行治疗，专家认为HCAP可以包含到即将发布的CAP指南中。 2016年指南特别指出，HAP是医院内非机械通气引发的肺炎，从而将HAP与VAP的概念进行了明确区分。此前的一些研究中，HAP被定义为在医院内发生的所有肺炎；而另一些研究则从HAP中排除了VAP。2016年指南提出HAP及VAP患者属于两个互不包含的群体，提高了研究人群之间的可比性。3. 90 d内静脉使用过抗菌药物是MDR感染最重要的危险因素 2016年指南专家组对相关领域的研究进行了详细分析，包括常见的MDR相关危险因素以及其他特殊种类微生物〔如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和MDR铜绿假单胞菌〕，并进行了一系列综述和Meta分析，结果显示，90 d内静脉抗菌药物应用史是最强的危险预测因素。早期抗菌药物治疗可减少敏感菌所致VAP的发生风险，但也可能增加住院晚期MRSA、假单胞菌等感染所致的MDR VAP发生率。此外，发生MDR VAP的危险因素还包括：发生VAP之前住院时间≥5 d，VAP同时出现感染性休克，VAP之前发生过急性呼吸窘迫综合征（ARDS），VAP之前使用过肾脏替代治疗（RRT）。 在进行初始治疗的经验性抗菌药物选择时，2016年指南不再强调将早发型与晚发型HAP/VAP纳入考虑范围。过去认为早发型与晚发型肺炎细菌分布存在差异，导致在治疗初期抗菌药物经验性选择上的不同。然而后续的研究表明，早发型与晚发型VAP病原体并无差异。很多研究对于界定早发型与晚发型肺炎的时间点并不一致，2016年指南专家组认为，MDR危险因素的判定应该比区分早发型与晚发型肺炎更重要。4. 病原学诊断4.1 根据非侵入性呼吸道标本半定量培养结果诊断病原菌： 2016年指南建议采用非侵入性方式获取呼吸道标本、半定量培养获取病原菌结果来指导抗菌药物治疗，而非采用侵入性方式获取或定量培养。目前尚无研究证实在标本获取和病原菌培养上，哪一种方式优于另一种方式，而非侵入性采样更快捷，并发症更少，半定量培养得到结果更迅速，对实验室和特定的技术要求更低。2016年指南专家组同时考虑了侵入性定量培养是否会对一些抗菌药物相关指标产生影响，例如抗菌药物暴露时间，因为其与抗菌药物耐药、药物副作用、昂贵的抗菌药物治疗费用相关，但目前关于抗菌药物暴露时间的效果评估结果并不一致，因此不足以作为治疗指导。鉴于目前所有证据的级别较低，该条推荐意见为弱推荐。 针对这项推荐，临床应用时可以简单理解为通过痰培养就可诊断HAP/VAP。但目前条件较好的重症加强治疗病房（ICU）已经可以熟练开展支气管肺泡灌洗以获取支气管肺泡灌洗液（BALF）并进行定量培养。根据现有证据，按照侵入式定量培养结果低于VAP诊断阈值而停用抗菌药物的患者与继续使用抗菌药物的患者相比，有着相似的临床预后、更少的抗菌药物用量以及更好的微生物学预后。但证据来源不精确且偏移风险较高，因此2016年指南专家组仅建议当定量培养结果低于诊断阈值时可以停用抗菌药物。4.2 生物标志物和临床感染评分不能用于诊断及指导用药，但推荐降钙素原（PCT）联合临床标准用于指导抗菌药物停药： 2016年指南不推荐生物标志物，包括血清PCT、BALF中可溶性髓系细胞表达触发受体-1（sTREM-1）、血清C-反应蛋白（CRP）和改良临床感染评分（CPIS）作为诊断依据。指南专家组在筛选相关研究时发现，对于疑似HAP/VAP患者，并没有研究比较了生物标志物（PCT、sTREM-1、CRP）联合临床标准与仅以临床标准启动抗菌药物的效果。因此，专家组选择了报道生物标志物和CPIS对HAP/VAP的诊断特性的研究作为指南推荐意见的证据支撑。由于生物标志物和CPIS辅助诊断HAP/VAP的敏感性和特异性未达到专家组预先设置的阈值，因此专家组认为生物标志物和CPIS的漏诊率和误诊率是无法接受的，故不推荐。 2016年指南推荐PCT水平结合临床标准用于指导抗菌药物停用。PCT在全身感染或局部感染时均会升高，但连续动态观察到PCT下降可以说明无论是全身感染、局部感染以及病情发展趋势都已经得到控制。专家组认为，减少抗菌药物应用的获益比PCT监测相关费用、负担以及不确定的结果更加重要。两项随机对照临床研究结果表明，PCT指导停药可以缩短抗菌药物的使用时间，并对其他临床指标如机械通气持续时间、ICU住院时间、总住院时间、肺炎复发率和耐药均无影响。 CPIS由体温、血白细胞计数（WBC）、气管分泌物性状、氧合指数、胸片提示肺部浸润进展、呼吸道标本微生物培养6项内容组成。简化的CPIS去除了呼吸道标本微生物培养结果，有利于早期评估患者肺部感染。有研究显示，CPIS对于VAP的诊断强度仅为中等，敏感度为65%，特异度为64%，诊断优势比（OR）为4.85，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.748。由于CPIS的诊断效能未达到专家组预先设置的阈值，故在2016年指南中并未得到推荐。但CPIS综合了临床、影像学和微生物学结果，且操作简单、量化，适合床旁快速、动态评估患者肺部感染情况，并且对于年资较低的ICU医生有一定的帮助。Zagli等采用CEPPIS评分（用PCT和胸部超声诊断项目替换掉原CPIS评分中的WBC和胸片结果）对221例患者进行诊断，并与传统CPIS评分比较，结果显示，CEPPIS评分的敏感度和特异度明显高于CPIS评分，分别为80.5%和85.2%。国内学者也发现，联合CPIS与国内VAP诊断标准优于单一标准。在今后的研究中，可以考虑对CPIS评分进行改良或与其他评分联用以增加其诊断效能。5. 初始抗菌药物的选择：一定要覆盖金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌
治疗部分一直属于指南的重点内容。2016年指南在2005年指南基础上，进一步强调需要结合当地细菌耐药率及患者是否有感染MDR的高危因素来指导用药。指南建议所有医院应该定期制定并更新当地的病原菌药敏谱，特别指出需制定针对重症患者的药敏谱。 初始抗菌药物的选择应结合当地HAP/VAP病原分布及其药敏情况。在美国，VAP最相关的病原体依次为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、革兰阴性（G-）肠杆菌和鲍曼不动杆菌。因此2016年指南中的经验性抗菌药物选择思路均为是否需要覆盖MRSA以及对于铜绿假单胞菌采用单药治疗还是联合用药。在中国，VAP病原分布情况不同于美国。根据2016年CHINET中国细菌耐药性监测的调查结果显示，常见的院内分离细菌依次为大肠埃希菌（19.3%）、克雷伯菌属（13.57%）、不动杆菌属（11.09%）、金黄色葡萄球菌属（9.29%）以及肠球菌属（8.68%）。可见，中国院内感染细菌分布不同于美国，仍以G-杆菌感染为主。尽管由于抗菌谱重叠的原因使最后的药物选择在中美两国间可能并无区别，但其中蕴含的思路却截然不同。6. 针对病原体的治疗：替加环素被否定 2016年指南针对MRSA、铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的G-菌、不动杆菌属和对碳青霉烯类抗菌药物耐药的病原菌进行了抗菌药物的推荐。在这一部分，引起国内争议最大的就是指南明确反对用替加环素治疗不动杆菌属所致的HAP/VAP，并且是强推荐。反对替加环素的推荐主要来源于两项证据，但其否认替加环素治疗地位的证据力度尚且不足。一项多中心随机双盲对照研究比较了替加环素与亚胺培南对各种病原所致HAP的疗效，结果显示，使用替加环素的总体临床治愈率低于亚胺培南，但其中受检的鲍曼不动杆菌数量仅占全部受检菌株的14.5%，并且在非VAP患者中，替加环素的治愈率高于亚胺培南。另一项研究中294例HAP患者均由MDR鲍曼不动杆菌引起，将患者配对后进行比较发现，相比于多黏菌素组，替加环素组病死率更高（60.7%比44.0%）。该研究对多黏菌素组鲍曼不动杆菌全部进行了药敏检测，结果显示对多黏菌素全部敏感；但在替加环素组中，仅有22例进行了替加环素药敏试验，其中最低抑菌浓度（MIC）>2 ng/L组病死率高于多黏菌素组〔83.3%（10/12）比44.0%（37/84），P=0.01〕，而MIC≤2 ng/L组与多黏菌素组无差异〔40.0%（4/10）比44.0%（37/84），P=0.81〕。因此作者认为，替加环素组患者病死率高与其剂量不足有关，并推测增加替加环素的剂量可能取得更好的效果。还有研究表明，当替加环素剂量加倍后，对VAP的疗效与亚胺培南没有差异。 结合现阶段国内情况，以替加环素为基础的联合治疗是治疗鲍曼不动杆菌的重要选择。MDR鲍曼不动杆菌是我国ICU内VAP的常见病原体，检出菌株对多种抗菌药物的耐药率在近年来呈逐渐升高趋势。根据2016年CHINET的调查显示，在分离出的8 060株不动杆菌属中（90.2%为鲍曼不动杆菌），对头孢哌酮舒巴坦的耐药率为45.1%，对其他药物如亚胺培南、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星、头孢他啶的耐药率都在70%以上；相反，对替加环素的耐药率仅有7.4%。这可能与多数医院未开展替加环素药敏监测及替加环素还未在国内大规模使用有关。以替加环素为基础的联合用药，甚至三联用药，已经在一些极危重病例中被证实是有明确疗效的。另外，目前多黏菌素在国内尚无商品制剂，限制了其在临床的应用与研究。在这种情况下，替加环素可能是针对MDR鲍曼不动杆菌和泛耐药（XDR）鲍曼不动杆菌的最后一道防线。综合以上情况，替加环素在治疗MDR鲍曼不动杆菌VAP中的使用仍需要进一步研究证实。 综上，本文重点讨论2016年指南的主要变化中与临床实际应用的紧密联系，以及与我国现阶段实施情况有出入的部分，未对每个部分的内容进行总结。在阅读和应用指南时，我们需要带着批判的目光，不可一切"唯指南是从" 。另外，我们也应该正视指南中极少有来自于中国的研究这一现状，因此在制定符合中国国情的HAP/VAP指南这条道路上，还需要更多更新的研究和数据。 来源：陆玫竹, 康焰. 2016年成人HAP/VAP指南有哪些改变？ . 中华危重病急救医学,2017,29( 9 ): 769-773.
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