CRISPR 放大招——让耐药病菌“自裁”
CRISPR 放大招——让耐药病菌“自裁”来源：X-MOL 2017-07-02
不久前在美国蒙大拿州举办的 2017 年度 CRISPR 大会上传来这样一则消息：好几个生物技术公司已经行动起来，它们将目光瞄准了一类被称为噬菌体的病毒，在经过 CRISPR 基因编辑系统的改造后，能够杀死特定类型的细菌。预期这些公司最快将于明年开展临床试验。
Rodolphe Barrangou 是一个名为 Locus Biosciences 的生物技术公司的首席科学官，他表示，初步实验已经证明，在用对抗生素已产生了抗性的细菌感染小鼠后，在噬菌体的帮助下这些小家伙的命保住了。
Rodolphe Barrangou。图片来源：North Carolina State University
人类对噬菌体并不陌生，很早就从自然界分离并纯化出这类病毒，并用来对付各种细菌感染，在东欧地区尤其盛行。由于噬菌体只感染特定类型的细菌，因此对人体天然携带的微生物不会造成多大的影响，这点与抗生素颇为不同，后者往往不分清红皂白，把好的坏的一起杀死。有鉴于此，通常噬菌体治疗法安全系数比较高。
噬菌体（绿色）在攻击细菌（橙色）。图片来源：AMI Images / SPL
不过，理想很丰满现实很骨感。真实的情况是噬菌体治疗手段发展得相当缓慢，部分原因在于这类病毒是天然存在的，所以难以申请专利。另一方面，细菌也会很快产生对天然噬菌体的抗性，这意味着即便是要对付同一种细菌，研究人员也得不断从自然界中筛选出新的噬菌体。对于药品监管部门来说，一旦有新的治疗手段出来就去授权批准，在实践上是很难操作的。
为了避免这些麻烦，以 Locus 为代表的一众生物技术公司正在对噬菌体进行一番改造，目的是利用 CRISPR 免疫系统让细菌自我毁灭。“Locus 版”噬菌体的目标是那些对抗生素产生抗性的细菌，其 CRISPR 系统包含着可向经修改过的指导 RNA（其锁定目标为抗生素抗性基因）发出指令的 DNA。一旦这种噬菌体感染了细菌，指导 RNA 基因就会“抓住”抗性基因。这会激发一种名为 Cas3 的酶，正常情况下，细菌本会利用这种酶消灭掉噬菌体，然而，在这里所述的情形下，该酶却会拿基因序列开刀，最终将全部 DNA 破坏得干干净净，细菌也就此一命呜呼了。“看着细菌被噬菌体用此种手段给干掉，倒颇有几分讽刺意味。”Barrangou 这样说道。
坐落于法国巴黎的 Eligo Bioscience 公司采用了一种类似的方法：拿走让噬菌体复制的遗传指令，代之以插入编码指导 RNA 和 Cas9 酶的 DNA。Cas9 可在特定位点剪开细菌 DNA，最终导致细菌自我崩溃。Eligo 总经理 Xavier Duportet 表示，该系统将会瞄准人类肠道致病菌，不过他拒绝透露具体对象。
Xavier Duportet。图片来源于网络
上述两家公司希望能在未来的 18-24 个月内开展临床试验。它们的初始目标是那些会引发严重疾病的细菌感染。终极目标则是：开发出能够精确把控人体微生物群落的噬菌体，将与肥胖症、孤独症和某些癌症相关的自然产生细菌驱除出去。
Barrangou 和 Duportet 也承认，目前人体微生物群落与很多疾病的因果关系尚不明晰。不过，他们希望，待到所开发出的疗法在人体身上足够安全和有效时，能够对这种因果关系有更深入的了解。麻省理工学院合成生物学家、Eligo 联合创始人 Timothy Lu 亦指出，研究人员也可以在实验动物身上测试噬菌体的功效，这有助于揭示诸如孤独症之类的病症与细菌之间到底存在何种关联。此外，也有一些公司打算利用噬菌体执行完全不同的任务。
尽管前景看好，对于经过改造的噬菌体而言，仍有一些难关亟待克服。美国常青州立学院微生物学家 Elizabeth Kutter 表示，应对感染或需要摄入大量噬菌体，现在还不清楚这是否会触发免疫反应——某些免疫反应会给治疗带来负面影响。她还提醒道，噬菌体亦有可能将抗性基因传播给那些非抗性菌。
Lu 补充道，即便是对噬菌体，细菌也会发展出抗性。因此，研究人员或许得不断更新自己的噬菌体版本，以跟上细菌突变的步伐。
困难虽然很多，但面对抗生素抗性迅猛传播的严峻现实，研究人员表示：无论是天然的噬菌体还是经过改造的噬菌体，在对抗疾病领域仍大有可为 噬菌体用作科学研究应该是个很好的思路，临床效果和稳定性一直存在争议，期待进一步的开发和研究
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