我们需要开发那些在环境中不会保留很久的抗生素。
抗生素耐药性新机制研究最新进展来源：生物谷 2016-12-31 23:40无忧购全程保障交易安全，实验满意再付款
2016年12月31日/生物谷BIOON/---抗生素的出现，拯救了无数生命。但是细菌对于抗生素产生的耐药性问题也逐年加重，新药研发的速度远跟不上细菌耐药出现的速度。
多年来，由于抗生素的滥用，多种耐药性基因开始在全球蔓延。一旦大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和其它类似的肠道栖息生物产生耐药性，那么对革兰氏阴性菌有很强杀菌作用的多粘菌素（polymyxin）和具有广谱抗菌作用的碳青霉烯类抗生素就是我们仅剩的为数不多的选择。但是令人讽刺的是，在包括中国在内的一些国家，多粘菌素等抗生素常被用作动物饲料的添加剂，因为它能够促使动物更快地长肉，结果导致耐药性细菌甚至超级耐药细菌接连出现。
小编盘点了近期提出的细菌耐药性产生的新机制，以飨读者。这些新机制表明细菌耐药性机制的产生可能远超我们的想象。
1.PLoS Biol：重磅！抗生素耐药性产生新方式
doi:10.1371/journal.pbio.2000631
在一项新的研究中，来自荷兰格罗宁根大学和美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现对抗生素敏感的细菌当它们的周围有足够多的耐药性细胞表达一种抗生素灭活因子时，也能够存活下来。相关研究结果于2016年12月27日发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Collective Resistance in Microbial Communities by Intracellular Antibiotic Deactivation”。
研究人员观察到已被绿色荧光蛋白（GFP）标记的葡萄球菌表达一种氯霉素耐药性基因。在它们附近的是黑色的没有携带这种耐药性基因的肺炎链球菌。在一种含有氯霉素的培养基中，发出绿色荧光的葡萄球菌开始生长和发生分裂，然而非耐药性的黑色的肺炎链球菌则不会。在一段时间后，单个黑色的肺炎链球菌开始发生分裂，而且它们甚至在生长上超过发出绿色荧光的葡萄球菌。
论文第一作者、格罗宁根大学合成生物学中心微生物学家Robin Sorg解释道，“这些耐药性的细胞摄取氯霉素，而且让它失活。在某个时间点上，培养基中的氯霉素浓度下降到一种临界水平下，因而非耐药性的细胞开始生长。”类似的事情也在之前观察过。“对青霉素产生耐药性的细胞能够分泌降解这种抗生素的β-内酰胺酶。但是在我们的研究中，抗生素是在耐药性的细胞中被灭活的。”
2.Environ Pollut：令人意外！噬菌体携带抗生素耐药性基因
doi:10.1016/j.envpol.2016.11.059
根据一项新的研究，来自多种环境的病毒组携带着抗生素耐药性基因。这一结果提示着噬菌体---感染细菌的病毒---可能在转移让细菌产生耐药性的基因中发挥着作用。相关研究结果将发表在2017年1月那期Environmental Pollution期刊上，论文标题为“Exploring the contribution of bacteriophages to antibiotic resistance”。
来自西班牙赫罗纳大学的研究人员扫描了来自未经净化的污水、人粪便、猪粪便、淡水环境和海洋环境的病毒组，以便寻找抗生素耐药性存在的证据。他们发现这样的基因存在于所有分析的病毒组中，尽管它们的丰度存在差异。
在人类相关的病毒组中，研究人员发现相对较少的耐药性基因，它们中的大多数与四环素耐药性相关联。他们在其他的样品中观察到更加丰富的抗生素耐药性基因。在猪粪便病毒组中发现的绝大多数耐药性基因是编码β-内酰胺酶的基因，而未经净化的污水、淡水和海洋样品携带许多各种不同的耐药性基因，包括那些赋予对至少三种不同的抗生素产生多药耐药性的基因。
论文通信作者、赫罗纳大学加泰罗尼亚水研究所科学家José Balcázar写道，“我们的研究表明环境是一个巨大的噬菌体库，它们中的大多数携带着抗生素耐药性基因。”
3.Nature子刊：质粒是抗生素耐药性的进化促进剂
doi:10.1038/s41559-016-0010
在一项新的研究中，来自英国牛津大学等机构的研究人员发现被称作质粒的小分子DNA是扩散抗生素耐药性的全球健康重大威胁的元凶之一。
利用一种新的实验模型，研究人员证实质粒能够加快新的耐药性类型进化，从而使得它们在这一过程中发挥的作用比之前所认为的更加重要，其中质粒存在于细胞内，而且已知是转移抗生素耐药性基因的载体。
MacLean教授说，“耐药性基因在细菌群体中的扩散是通过一种简单的达尔文选择促进的：在抗生素治疗期间，具有耐药性基因的细菌要比敏感性的细菌拥有更高的繁殖率，因此，抗生素的使用导致耐药性基因扩散。”
“很多最为重要的耐药性基因是在质粒上发现，其中质粒是小分子的环状DNA，存在于细菌内。质粒能够在细菌间移动，而且通常被认为是在细菌间转移耐药性基因的重要‘载体’。”
“我们的论文证实质粒也能够作为一种进化促进剂，加快新的耐药性类型进化。这是因为细菌通常携带多个质粒拷贝，从而允许质粒携带的耐药性基因快速地进化出新的功能---就这项研究而言，就是降解抗生素的能力。此外，质粒自动地扩增这些新的功能获得改善的耐药性基因的拷贝数量。”
“这些发现证实质粒在抗生素耐药性和进化出新功能中发挥着一种新的作用，而且它们突出表明质粒对公共卫生带来的威胁。”
4.Nature：什么？鸡舍和污水处理厂是抗生素耐药性基因传播重灾区
doi:10.1038/nature17672
抗生素耐药性细菌经常与医院和其他健康治疗机构相关联，但是一项新的研究表明鸡舍和污水处理厂也是抗生素耐药性的热点场所。
在这项新的研究中，来自美国、秘鲁和厄瓜多尔的研究人员研究了厄瓜多尔一个农村村庄和秘鲁利马市郊外一个人口密集的贫民窟中的细菌和它们抵抗抗生素的能力。在这两个地区，研究人员鉴定出富含交换和分享耐药性基因的细菌的热点场所。这些潜在的耐药性传播热点场所包括这个农村村庄的鸡舍和利马市郊外的一家现代的污水处理厂。
论文通信作者、美国华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学副教授Gautam Dantas博士说，“细菌能够做我们不能做的事情---与不存在亲缘关系的细菌之间直接交换DNA。这意味着对可利用抗生素治疗的致病性细菌而言，它们相对容易地快速地对这些抗生素产生耐药性。如果这些细菌碰巧与携带耐药性基因的其他细菌接触，那么它们只需一步就能够获得这些基因。我们估计这些基因转移事件通常是罕见的，但是它们更可能在我们鉴定出的这些热点场所中发生。”
5.AEM：噬菌体可扩散抗生素耐药性
doi:10.1128/AEM.00872-15
近日，来自维也纳兽医大学（University of Veterinary Medicine）的研究人员通过对从奥地利超市、街边市场等处购买的50份鸡肉样本进行分析，发现有将近一半的样本都被噬菌体污染了，而且这种噬菌体还有能力将抗生素耐药性基因从一种细菌转移到另一种细菌；相关研究发表于applied and Environmental Microbiology上，该研究揭示噬菌体或可在环境中，比如食物生产、医院或诊所，来进行抗生素耐药性的扩散。
研究者Hilbert说道，从肉中随机分离得到的较大比例的噬菌体可以在不同细菌间转移抗生素耐药性，在所有分离的噬菌体中有四分之一的噬菌体都可以转移5种抗生素耐药性中的一种甚至更多种。目前开发抵御抗生素耐药性的新型策略迫在眉睫，而研究者却并不清楚抗生素耐药性转移发生的机制及时间，而转移抗生素耐药性的噬菌体的出现或可帮助研究者们来理解上述机制。
研究者Hibert总结道，本文中我们发现噬菌体可以在不同环境中将抗生素耐药性有效转移到大肠杆菌中，而相关研究结果为揭示抗生素耐药性产生的机制，以及为开发治疗抗生素耐药性的新型靶向疗法也提供了新的研究依据和线索。
6.PNAS：特殊蛋白质或可促进细菌携带抗生素耐药性的质粒
doi:10.1073/pnas.1406065111
近日，刊登在国际杂志PNAS上的一篇研究论文中，来自杜克大学等处的研究人员通过研究揭示了一种驱动质粒中DNA复制使得葡萄球菌对抗生素产生耐药性的关键蛋白质的结构；揭示这种关键蛋白的作用机理对于开发新型路径阻断质粒在葡萄球菌中携带抗生素耐药性提供了一定希望。
如果质粒不复制的话，那么葡萄球菌携带的这种抗生素耐药性就会失效。文章中研究人员解析了这种名为RepA的关键蛋白的结构，该蛋白质对于质粒进行自身DNA的复制以及产生新的质粒非常重要。RepA可以吸附到质粒DNA序列的起始端，并且开始其复制过程。
自然状态下蛋白质RepA是成对存在的，当一对RepA和另一对RepA互相碰撞时，两对RepA就会优先进行互相吸附，从而形成一种复杂的结构，更能促进其吸附到DNA上开始DNA的复制。当RepA形成四分子结构时，质粒就会被锁住，因为DNA链会被锁定，从而导致出现非功能性的RepA。
研究者Schumacher表示，RepA在质粒世界中到处存在，而且其很少会和其它蛋白质或人类蛋白质具有相似性，这就使得其成为最具吸引力的药物靶点，研究者希望可以以该蛋白质为基础开发新型抗生素，来抵御感染性疾病的发生。
7.PLoS ONE：科学家发现健康儿童的肠道微生物携带有抗生素耐药性基因
doi:10.1371/journal.pone.0078822
近日，刊登在国际杂志PLoS ONE上的一篇研究论文中，来自华盛顿大学医学院的研究者通过研究表明，健康美国儿童的肠道微生物或许也会携带大量的抗生素耐药性基因，这就有可能使得某些有害微生物在机体中得以肆虐而严重影响儿童的身体健康。
研究者Gautam Dantas博士表示，从儿童出生到5岁，儿童摄入的抗生素比其一生中任意一个5年摄入的抗生素都要多；频繁的抗生素摄入则会加速其机体抗生素耐药性的产生。文章中研究者对来自22名年龄在6个月婴儿至19岁孩子的粪便样品进行分析，其中包括对2500个新型的抗生素基因进行筛查，通过检测对18种抗生素都耐药的儿童机体肠道的DNA，研究者鉴别出了新型的抗生素耐药基因，这些新型的抗生素耐药基因可以严重影响抗生素的功能发挥。
随后研究者发现，许多抗生素耐药基因簇在不同微生物种间可以很容易地跳跃，研究者Dantas表示，我们研究的每一个儿童机体中都会存在有一些抗生素耐药基因，甚至是在出生6个月的婴儿机体中也会存在，当我们将其同其他儿童机体中的耐药组进行比较后发现，其抗生素耐药基因并没有什么不同。
这项研究为研究者在单一层面研究抗生素耐药性提供了一定的理论基础和思路，目前研究者希望通过对样品的微生物耐药组进行深入分析来发现更多的新型抗生素耐药基因。
8.mBio：揭示细菌抗生素耐药性扩散发生的分子机制
doi:10.1128/mBio.00200-12
由于细菌的突变及适应性，导致抗生素耐药性的产生，这就迫使很多制药公司不得不加快开发新型抗菌素的脚步，实际上细菌如何获得并且扩散耐药性并不是大部分细菌所形成并拥有的。如今，来自纽约州立大学的微生物学家对被肺炎链球菌感染的小鼠进行相关的细菌繁殖和耐药性产生的相关研究，研究者发现，细菌耐药性的产生源于不同细菌的生物被膜中转移性DNA的产生，相关研究成果刊登于国际杂志mBio上。
研究者发现，抗生素耐药性的遗传交换在动物鼻腔中的发生率是血液中发生率的1000万倍，这种遗传交换的高效性为临床检验提供了一定的指示作用，而且为揭示抗生素耐药性的产生和扩散提供了一定基础。肺炎链球菌是鼻咽中的主要繁殖细菌，其偶尔使个体患病，但是通常情况下，当细菌数量达到一定程度才会导致儿童和老年人因为呼吸道感染或者侵入性感染而引发患者的死亡和发病。
这项研究揭示了研究者在细菌见遗传物质转移转变上的研究，研究者表示，感染小鼠DNA遗传信息的自然转换早在1928年就被Frederick Griffith已经发现了，遗传转化可以帮助研究者鉴别DNA为遗传物质，而且也帮助确定DNA的结构。
研究者Hakansson说，我们发现，鼻腔中的细菌可以产生生物被膜用以抵御抗生素的作用，另外，我们也知道有些细菌群落必须死亡来形成新的生物被膜，因此死亡的细菌可以帮助产生新的生物被膜并且为后代细菌提供DNA来使用，这就使得细菌的抗生素耐药性得以传播以及使得细菌适应抗生素作用的环境。
9.PLoS ONE：不含抗生素的猪体内持续存在抗生素耐药性细菌
doi: 10.1371/journal.pone.0044662
来自美国北卡罗来纳州立大学的研究人员发现在不用抗生素培养的猪和常规性培养的猪中都存在完全相同的抗生素耐药性大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)。这一发现可能表明不论猪肉生产商是否使用抗生素，这些抗生素耐药性病原能够在环境中长期存活和茁壮成长。
北卡罗来纳州立大学人群健康和病理学助理教授Siddhartha Thakur博士之前发现，抗生素耐药性大肠弯曲杆菌在不用抗生素培养的猪和常规性培养的猪中都存在。Thakur想知道在这两组猪中都存在的这种病原体在遗传上是否都是一样的，以便观察是否使用抗生素能够对它的基因组成带来影响。
在经过几年的研究，Thakur和博士生Macarena Quintana-Hayashi收集了上千份来自猪和它们周围环境的样品，然后进行对200种代表性的大肠弯曲杆菌菌株进行基因分析以便观察这些菌株是否是相似的。他们发现在两种猪生产系统中，这些大肠弯曲杆菌都是完全一样的。鉴于不同的猪群体从未相互接触，因此研究人员作出结论，环境必须在抗生素耐药性大肠弯曲杆菌的持续存活中发挥着更大的作用。
10.Lancet Infect Dis：环境在抗生素耐药性问题全球蔓延中的作用
doi:10.1016/S1473-3099(12)70317-1
近年来抗生素耐药性已被确认为重大的医疗问题，然而Lancet Infectious Diseases杂志上一项最新研究证实自然环境在细菌产生抗生素耐药性中起到了关键作用。
由12名科学家研究得出的结论是，在医院和自然环境中存在的致病细菌（如大肠杆菌）对抗生素产生耐药性是潜在的全球性威胁，是迫在眉睫的威胁公众健康问题，应紧急处理。
据调查，现在有足够的证据支持这一假设，最重要的新兴的公共健康威胁之一是耐药致病细菌大规模的传播，并且没有有效的抗生素来治疗细菌诱发的严重疾病。
教授Davey Jones指出：如果我们手指受到一根刺刺伤，它变成化脓性或牙齿感染，可以服用抗生素来治疗它，我们通常认为服用抗生素是理所当然的。
在未来，抗生素是不可能有效的，败血症可能会蔓延到身体的其他部位。Bangor大学Prysor Williams博士解释说：最根本的问题是，我们目前使用的抗生素会长期存在于环境，治疗人类或动物后排出体外，造成污染来源。
一旦进入环境，病原体能接触到这些抗生素，使得自身能够抵抗这些抗生素。这些突变发生后，然后蔓延到环境中其他相关的病原体。
研究者认为，全球范围内，我们需要寻找策略以避免这种潜在的公共卫生灾难。在寻找新的抗生素的同时，需要开发那些在环境中不会保留很久的抗生素。 抗菌药物是治疗感染的重要武器，关键是怎么有效的减少抗菌药物耐药，包括在人体环境，包括在外界自然环境。
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