《中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识》
编者按 2008年9月，在上海召开的“肾移植受者免疫抑制药物应用”的专家座谈会上，来自全国肾移植领域的专家，就肾移植患者免疫抑制剂临床应用中的问题进行了研讨，并形成了《中国肾移植受者免疫抑制药物应用上海共识》。本期A10~12版刊出该《共识》全文，供读者参考。随着高效免疫抑制剂吗替麦考酚酯（骁悉）等的广泛应用，肾移植受者的免疫排斥反应已不再是移植医师的难题，而如何合理应用各类免疫抑制剂，以及如何控制感染，提高患者的长期生存率，成为当前的目标。
引 言
肾移植目前已被公认为救治终末期肾病的最佳治疗选择，而免疫抑制剂的应用是同种异体肾移植不可缺少的重要技术。
新型强效免疫抑制剂的不断推出和抗体诱导技术的应用，使器官移植后近期的急性排斥反应显著减少，肾移植患者短期生存率明显改善。然而，根据欧美器官移植临床大规模的调查研究显示，同种器官移植患者长期生存率仍不理想，所有与免疫抑制剂应用相关的不良事件，尤其是对移植器官的不良影响成为肾移植患者长期生存的主要障碍。
无可否认，由于免疫抑制剂在同种异体肾移植中处于至关重要的地位，因此免疫抑制方案的设定及应用是否得当、剂量及浓度是否适宜，将显著影响移植受者及其移植器官的短期和长期生存。
目前，肾移植的免疫抑制剂应用在临床中依然存在诸多问题。我们旨在以循证医学证据为导向，以肾移植受者免疫抑制剂应用安全、有效为原则，将免疫抑制剂应用相关的一些重要问题（并非所有问题），归纳成一个专家意见或建议的共识性文件，为肾移植免疫抑制剂的临床应用提供参考依据，使其应用更为合理，防治急、慢性排斥反应更为有效，从而达到药物疗效的最优化和药物不良反应的最小化。
1〉肾移植受者免疫抑制药物应用总体原则
1. 移植免疫耐受技术目前在肾移植临床尚未建立，因而所有肾移植受者都需要长期服用免疫抑制剂预防移植肾排斥反应
移植免疫的基础理论清楚表明，人体内长期存在的记忆T细胞尚不能被清除，现阶段肾移植受者不具备肝移植受者免疫耐受的机制。对肾移植受者而言，耐受是暂时的（肾移植同时行供者骨髓移植可能例外）。尽管临床有时可见到“依从性不佳”的肾移植受者“自动”停用了所有免疫抑制剂，并在一定时期内没有发生排斥反应，但这种情况并不持久和安全。患者可能在一次感染或严重的创伤后，移植排斥机制将被激活，耐受终将被打破。这已被国内外许多临床病例所证实。因此，目前肾移植受者长期维持免疫抑制治疗是必须的，只是维持剂量与方案有所差别。
2. 肾移植要取得长期良好的移植效果，应选择“优化”的免疫抑制剂组合方案
传统的免疫抑制剂方案面临“优化”需求，新型免疫抑制剂的应用可能又带来新的免疫抑制剂组合方案。临床制订免疫抑制剂方案时，可以有多种组合与选择，但应符合下列原则：
● 降低急性和慢性移植肾排斥反应；
●减少免疫抑制剂的毒副反应；
●减少肾移植后感染发生率；
●减少肾移植后肿瘤发生率；
●促进肾移植受者和移植器官的长期存活；
●有良好的成本-效益比。
肾移植受者在移植后不同阶段要解决的主要问题并不相同，不同时间段免疫抑制剂应用的重点因而也并不一致。早期是降低急性排斥反应（AR），后期减少慢性移植肾失功，减少所有药物相关的不良事件发生，促进移植肾及移植受者的长期生存。因而，移植医师宜根据移植后不同阶段的重点问题调整免疫抑制剂的应用。
3. 维持移植受者“适度”的免疫抑制，防止“免疫抑制不足”与“免疫抑制过度”对移植受者的不利影响
近年来大量循证医学的证据表明，肾移植受者 “免疫抑制不足”可能导致移植受者和移植肾诸多危害和不良后果，包括AR、亚临床排斥反应（SCR）和慢性排斥反应（CR），亦可导致移植器官免疫损伤，引起诸如移植肾功能下降、移植肾失功、受者致敏等严重不良后果，以及造成再移植困难甚至受者死亡。
而“免疫抑制过度”又会增加移植受者发生获得性和机会性感染及肿瘤的危险。感染可通过直接和间接途径导致免疫应答改变，诱发急、慢性排斥反应，引起动脉粥样硬化和移植物功能衰竭，以及诱发肿瘤等不良后果。严重的感染可导致移植受者死亡。
移植医师应尽可能动态权衡“排斥”与“感染”风险，以及免疫抑制剂效果与不良反应的风险。
4. 免疫抑制剂的个体化应用
对不同肾移植个体应用最适合的免疫抑制剂组合和剂量，使免疫抑制剂达到剂量与疗效的最优化，不良反应最小化。“个体化原则”是目前及未来器官移植领域免疫抑制剂临床应用的趋势。
一种免疫抑制剂方案不可能适合所有患者。肾移植受者的免疫状态、遗传背景、基因多态性，与供者免疫及非免疫因素的相互作用等诸因素不尽相同，因而应当力求实行免疫抑制剂个体化应用。
未来需要解决的核心问题是建立器官移植受者免疫状态的实时监测、识别与评价指标体系。现阶段，治疗药物浓度监测（TDM）是目前监测移植受者免疫抑制状况的一种切实可行的重要工具，建议给予有效利用。免疫监测尚处于发展阶段，可以结合供受者免疫和非免疫等多项因素，药物基因多态性、药物基因组学、药物蛋白组学、药物代谢组学和药物毒理动力学等资料，以及患者的病情动态变化，作为免疫抑制剂个体化应用的重要参考依据。
5. 医师的经验与循证证据相结合
移植临床实践及循证医学的资料表明，经验必须与循证证据相结合。移植临床医师应逐渐摆脱单纯依靠经验应用免疫抑制剂的习惯，由“经验型”转向“科学型”。在对免疫抑制剂剂量及应用方案做出重要变更或调整时，尤其应予注意。移植肾穿刺病理活检是重要的循证医学资料，应作为免疫抑制剂调整的重要参考依据。
新型免疫抑制剂不断问世并应用于移植临床，新的变化随之产生。新的药物组合中，免疫抑制剂的各组分血药浓度参数也随之发生了新变化。因此，旧的经验可能不再适用，更新知识、更新观念、获取更多、更新的循证医学资料，将给肾移植受者带来更多益处。
6. 知悉与了解各种免疫抑制剂可能出现的不良反应、药物相互作用、血药浓度参考值、血药浓度的影响因素、主要免疫抑制剂的药代动力学参数等资料，以利于临床合理应用及有效解决免疫抑制剂应用过程中出现的各种相关问题。
建议在应用新的免疫抑制剂前仔细阅读药物说明书，并详细了解相关的循证医学资料。
2〉肾移植受者术后早期主要基础免疫抑制剂及方案
为改善移植肾长期存活及减少免疫抑制剂长期应用的毒性反应，目前出现了多种免疫抑制策略及免疫抑制剂组合方案，但近年来有多项国际多中心临床试验及其大量循证医学资料表明：
1. 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）——环孢素A（CsA），他克莫司（Tac）和吗替麦考酚酯（MMF）等抗增殖类药物依然是肾移植后早期（肾移植后3个月内）常规免疫抑制剂方案中的基础用药。
2. CNI加MMF等抗增殖类药物是用于肾移植后早期的主要及成熟免疫抑制剂方案。在通常情况下，CNI与MMF等抗增殖类药物组合再联合泼尼松（Pred），形成常规三联免疫抑制剂方案。
为减少移植术后早期AR的发生建议：
1. 除非有确定的证据表明患者是免疫低危状态，或移植肾穿刺活检无AR和SCR表现，或患者存在皮质类固醇应用的高危险性或禁忌，在肾移植后早期不用或撤除皮质类固醇应十分慎重。
2. 在肾移植后早期不用CNI，采用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂为主的免疫抑制剂组合（如SRL/ ERL +MMF+Pred方案）宜谨慎。应严格选择应用对象，并进行严格的随访与监测（包括免疫抑制剂TDM）。应用这类免疫抑制剂，应特别注意移植后早期AR的防治、手术创口的愈合及药物不良反应的防治。
3〉肾移植受者抗体诱导治疗
围手术期肾移植受者抗体诱导治疗的目的：
1. 降低早期移植肾AR发生率或减轻AR强度；
2. 有助于降低移植肾功能延迟恢复（DGF）发生率；
3. 肾移植后早期需要CNI避免应用或减量应用，或皮质类固醇避免应用时，抗体诱导治疗作为过渡策略，预防AR发生，维持移植肾功能稳定；
4. 肾移植后早期，临床诱导移植耐受策略应用的需要。
抗体诱导治疗的主要优点是：
1. 短程应用，疗效确定，有助于减少AR及DGF发生率，使肾移植后早期其他免疫抑制剂用药减少，使移植受者复杂问题的临床处理变得相对简单。循证医学资料亦表明，抗体诱导治疗能使移植患者平均住院时间缩短。
2. 抗体诱导治疗使移植术后患者近期避免CNI大剂量应用而致肝、肾毒性，避免皮质类固醇大剂量应用导致胰岛功能损害。
抗体治疗的主要缺点是：
1. 价格贵；
2. 有发生抗体不良反应的风险；
3. 巨细胞病毒（CMV）感染及其他机会性感染危险性增加。
肾移植后是否需要行免疫抑制的诱导治疗？如何选择适应证？需要权衡有利和不利诸多方面因素后决定。肾移植后早期，如移植肾无功能或延迟恢复，在这一阶段可能合并AR发生，或以后CR发生的危险性增加，这些患者可能更得益于抗体诱导治疗。此外，免疫高危、再次移植、“边缘性供肾”等移植受者或供者复杂因素存在时，肾移植术中应用抗体诱导治疗可能给患者带来更多益处。
应用抗体诱导治疗应注意以下几点：
1. 个体化应用：根据免疫低危或高危等不同移植受者来选择不同的抗体。
● 高免疫致敏的高危患者：用多克隆抗体——抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等，或OKT3单克隆抗体更为适宜。
● 低免疫危险性、高感染危险性患者：应用抗CD25新型单克隆抗体巴利昔单抗（basiliximab）或达利珠单抗（daclizumab）更为适宜。
2. 动态监测外周血淋巴细胞亚群的变化，有助于判断药效及预示疗效。
3. 兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）单一疗程应用的总剂量宜不超过6~7 mg/kg，以平衡抗体诱导治疗结束后，后续的感染风险。
4. 抗体诱导治疗后应注意CMV感染的预防及监测，尤其是应用ATG或OKT3 治疗后。
围手术期抗体诱导治疗时机：循证医学证据表明，在肾移植手术中，移植肾血流灌注恢复前应用抗体的效果优于血流灌注恢复后应用。
围手术期抗体诱导治疗疗程：抗体诱导治疗时间通常为5~14天，应结合患者的病情及抗体治疗要达到的目的或需求，以及抗体的种类，决定诱导治疗时间的长短。
4〉肾移植受者急性排斥反应的治疗
AR是导致肾移植早期失败的主要原因。新型免疫抑制剂的问世和肾移植后早期抗体诱导治疗的应用，使AR发生率显著下降。然而现阶段防治AR依然非常重要，原因包括：
1. AR与SCR和CR等慢性移植肾功能不全及移植肾失功有重要关联。
2. 对AR早期防治不当与移植后早期严重肺部感染甚至感染致死有重要关联。
3. 活体肾移植时，如果对AR处理不当导致早期移植肾失功，意味着捐赠肾脏失败，对供、受者产生“双重不良影响”。
AR发生时间：
1. AR可以发生在移植后任何时候，更多见于肾移植后头3个月内。活体亲属移植尚没有肾移植后早期AR发生率低的循证医学证据（除非HLA 6位点0MM）。移植后远期甚至10年以上的肾移植受者也可发生AR。
2. 早期AR发生多由免疫抑制不足引起。
在目前应用强效免疫抑制剂组合方案及肾移植围手术期应用抗体诱导的时代，AR的全身症状与局部体征多不典型，常常被掩盖，有时患者仅仅表现为血清肌酐升高。肾移植患者临床出现下列情况时，移植医师应注意可能诱发AR：
● 肾移植后早期，CNI血药浓度及MPA-AUC显示明显的低暴露，治疗窗低于公认标准的下限；
● 免疫抑制剂突然减量或撤除；
● 不同免疫抑制剂之间转换治疗期间未能及时进行血药浓度监测；
● 有明显降低免疫抑制剂血药浓度的药物同时应用；
● 频繁呕吐和腹泻导致的免疫抑制剂“隐形”丢失；
● 短期内体重明显增加，“隐形”减药（按每公斤体重计算免疫抑制剂剂量显著不足）；
● 某些感染诱发；
移植肾AR发生后应及时确诊，并采取有效治疗措施，避免移植肾不可逆转的损害。对肾移植受者AR治疗的建议如下：
1. AR治疗前需有充分的依据排除移植肾肾毒性反应、血管因素、尿路梗阻、溶血尿毒综合征（HUS）、病毒感染等，应将移植肾病理活检作为非常重要的治疗依据。
2. 皮质类固醇对约80% 的AR有良好的治疗效果，且价格低廉、作用迅速、免疫应答作用环节多靶点，可以作为AR治疗的首选药物。甲泼尼龙（MP）冲击治疗剂量 500 mg/d或6 mg/（kg·d），连续3天，然后递减。MP冲击治疗疗程通常为3~5天，应结合患者病情整体考虑是否延长冲击治疗疗程。
3. 对皮质类固醇冲击治疗无效的患者应尽早应用ATG/rATG或OKT3治疗。如移植肾穿刺活检病理证实存在抗体介导的AR，则推荐将ATG/rATG作为一线抗排斥反应药物，并辅助应用抗体介导排斥反应的相关治疗。
4. AR治疗前需充分评估感染风险，了解患者是否能短期承受较大剂量及多种免疫抑制剂的“冲击”治疗。如患者已经存在感染，经全面评估后需做出慎重选择，有无挽救移植肾的同时保全患者生命的可能，还是放弃移植肾保护移植受者的生命。
5. AR治疗后需注意感染，尤其是CMV感染的监测及防治。
6. 对乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染患者进行抗排斥反应治疗后，肝炎病毒有加速复制的可能。因此，皮质类固醇冲击治疗后应注意对这类患者进行HBV DNA和HCV RNA的动态监测，以及乙肝和丙肝的防治。
5〉肾移植受者维持期皮质类固醇快速减量及撤除
皮质类固醇主要通过抑制淋巴细胞活性及抗原递呈细胞（APC）的作用达到免疫抑制的作用。皮质类固醇的作用机制表现为多环节的抗炎作用，其作为新、旧免疫抑制方案中的一部分，50多年来在器官移植中沿用至今，并在多种免疫抑制剂组合方案中出现。
但大剂量应用，尤其是长期应用皮质类固醇，可使患者心血管疾病、糖尿病、感染性疾病及骨质疏松等的发生危险增加，儿童的生长受抑制，受者的肾上腺皮质功能受抑制，因而对肾移植患者长期生存不利。
尽管目前撤除皮质类固醇的问题依然存在争论，但肾移植后早期皮质类固醇快速减量已成为国际移植界的共识。
由于目前肾移植后早期有多种抗体诱导治疗可以选择，加之早期CNI达到目标浓度或治疗窗以及MMF早期足量应用，为实行肾移植后早期皮质类固醇快速减量奠定了基础。
建议：肾移植术后 1个月时，如果移植肾功能正常稳定，无排斥反应表现，且不属于免疫高危患者，皮质类固醇剂量宜减至5~10 mg/d。这有助于减少皮质类固醇的众多不良反应，减少移植后近期感染风险。
肾移植后是否撤除皮质类固醇? 近年来的大量循证医学资料表明，器官移植类型不同、移植受者的高危因素不同以及免疫抑制方案不同，则撤除皮质类固醇的时间、速度及安全性也不同，建议：
1. 撤除皮质类固醇的适宜肾移植受者至少应包括：
（1） 免疫低危患者，移植肾穿刺活检无AR或SCR表现。
（2） 有皮质类固醇应用的高风险因素存在或禁忌。
（3） 应用抗体诱导治疗有助于肾移植后早期皮质类固醇撤除。
2. 在肾移植后早期（移植后3个月内）皮质类固醇撤除应尤其慎重，应严格选择适宜对象，并密切随访与监测。
3. 皮质类固醇撤除后选择Tac+MMF（足量应用）免疫抑制剂组合方案，对减少排斥反应更为有利。
6〉CNI（CsA和Tac）具有强效免疫抑制作用已被移植临床证实。20多年来，CNI的应用是肾移植成功的基石，但CNI能引起包括肾毒性在内的许多副作用，这些不良反应限制了它们在器官移植临床的长期应用。长期持续应用CNI，尤其是在大剂量或高浓度环境下，会导致慢性移植肾功能不全甚至失功。
2005年在埃德蒙顿Banff会议上显示的统计数据表明，50%以上的移植肾穿刺活检结果并未见排斥反应，而CNI肾毒性是慢性移植肾肾病（CAN）的更多见原因。这提示在治疗慢性移植肾功能减退患者时，对CNI的肾毒性问题应给予更多的关注。
南基韦尔（Nankivell）历时10年对用CNI的移植患者穿刺活的检队列研究结果显示，CNI的长期应用与CAN的发生密切相关，随时间延长而加重，并与肾小球滤过率（GFR）下降直接相关。CNI肾毒性的进一步证据来自于这类药物对非肾移植的其他器官移植受者肾功能的影响。
奥霍（Ojo）等据北美登记资料研究报告，超过6.9万例非肾脏移植受者的肾功能不全发生率随时间推移逐渐增加。在移植后5年时，7%~21%的移植受者发生慢性肾功能不全（定义为GFR<30 ml/m）。而肺移植和肠移植的患者由于接受了更大剂量的CNI类药物，肾功能衰竭的病例更多。这类人群成为潜在的肾移植对象，进一步增加了对供肾的需求。
因此，近年来为改善肾移植者的长期生存，“低毒性”免疫抑制剂方案、“裁减”CNI和皮质类固醇以及CNI的长期“小剂量应用”成为新的趋势。Symphony试验、TranCept试验以及STN 研究等是反映这一趋势的重要国际多中心临床试验，具有重要的临床参考价值。基于近年来大量循证医学资料，建议：
1. 肾移植1年后移植肾功能正常且稳定，无AR、SCR及CR表现，CNI宜调整为小剂量（CsA谷值<120 ng/ml，Tac谷值<10 ng/ml）并联合MMF足量（1.5~2.0 g/d）。CNI小剂量方案实施后，无肾毒性的免疫抑制剂MMF的足量应用尤其重要，有助于减少AR的发生，维持移植肾功能稳定，使“低毒性”免疫抑制剂方案能顺利、安全地实施。此外，对这类患者的密切随访和监测（包括CNI的TDM和MPA-AUC检测）是有益的。
2. 对肾移植患者撤除CNI时应特别慎重，并不推荐在移植后早期（移植后3个月内）撤除CNI。应严格掌握撤除CNI的适应证，包括免疫低危，有确定的CNI毒性证据，不再耐受CNI药物，确诊为恶性肿瘤的患者（转换为抗肿瘤免疫抑制剂方案）。CNI撤除前行移植肾穿刺活检是重要的参考依据。
3. 撤除CNI后宜选择优化的免疫抑制剂组合方案，包括mTOR 抑制剂联合MMF及皮质类固醇，并加强对这类患者的免疫抑制剂TDM及随访。应特别注意撤除CNI后AR的监测与防治，特别注意用替代免疫抑制剂方案后的疗效及安全性问题。
7〉肾移植受者维持期免疫抑制剂方案的转换
当调整免疫抑制剂的剂量已经不能改善患者的病情时，应考虑进行免疫抑制剂方案的转换，而在转换治疗方案前尽可能有移植肾穿刺活检依据。
随着新型免疫抑制剂的不断问世，新的免疫抑制剂方案的出现，移植临床医师用于维持期的免疫抑制剂方案选择正在增多。
近年来循证医学资料以及2007年美国OPTN/SRTR的统计资料显示，在移植后1~4年，患者的免疫抑制剂方案转换率很高，仅有不到50%的患者还继续应用原免疫抑制剂治疗。
这种变化反映出免疫抑制剂方案随移植后不同时间的风险变化而改变的特点。减少免疫抑制剂对移植受者及移植器官的不良反应，改善移植肾脏长期存活，实施低肾毒性或无肾毒性方案，正在成为肾移植后期免疫抑制剂应用的趋势。
维持期免疫抑制剂方案转换是否合理、有效，建议参考2条基本标准：
1. 移植肾功能或免疫抑制剂相关的不良反应是否得到改善。
2. 移植肾脏及移植受者的中、长期生存是否改善（后者需要时间验证）。
需要进行免疫抑制剂方案转换的适合对象包括：
1. 移植肾功能减退；
2. 有免疫抑制剂的各种不良反应；
3. 疗效不满意，原治疗方案失败；
4. 经济原因；
5. 有新的免疫抑制剂可以利用，效果优于原治疗方案；
6. 对免疫抑制药物的依从性不佳；
7. 第2次移植或高危患者；
8. “边缘”供肾。
建议：在肾移植受者免疫抑制剂方案转换前，应对移植受者进行全面、仔细的评价，并结合移植肾活检病理结果做出综合判断，然后做出新的免疫抑制剂方案选择。在免疫抑制剂方案转换后应密切监测，包括免疫抑制剂的TDM，并严格定期随访，以保护患者转换后的安全。
（注：本共识仅供参考，无意硬性指导）
（执笔人 王祥慧）
参加编写《专家共识》的专家名单
黎磊石院士 闵志廉教授 肖序仁教授
郑克立教授 唐孝达教授 陈忠华教授
刘志红院士 石炳毅教授 刘永锋教授
谭建明教授 王立明教授 王祥慧教授
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陈江华教授 敖建华教授 田野教授
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