C反应蛋白（CRP）在儿科临床的应用
1930年，Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在Ca2 存在时与肺炎球菌细胞壁中的C－多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年， Avery等测知它是一种蛋白质，故称为C反应蛋白(CRP)。1944年，Jones将其作为临床风湿热诊断标准的次要指标之一。后来，人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了CRP，于是人们认为，CRP是组织损伤的一种非特异性反应。进一步研究发现：病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期，肝脏合成的一些血浆蛋白显著增加，这些蛋白质通称为急性时相蛋白，其中CRP是急性时相蛋白中变化最显著的一种。近年来，随着许多灵敏、准确而简便的检测手段的相继问世，对CRP 的研究进展较快，目前， 它的测定广泛地应用于临床疾病的早期诊断及鉴别诊断。(一)生物学特性：血清CRP(下述CRP若无特殊注明均指血清CRP)由肝脏合成。白细胞介素1b、6以及肿瘤坏死因子是其合成的最重要的调节因子［1，2］。CRP的分子量为105 500，由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有187个氨基酸，这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。CRP不耐热，66度30分钟即可被破坏。
若CRP和磷酸胆碱及半乳糖残基结合， 则可以激活补体的经典途径并充当调理素的作用。近年来研究还发现，CRP具有调节炎症过程和防御感染性疾病的作用。
正常健康人的CRP值非常低，一般＜0.8 g/L，90%的正常人＜0.3 g/L，99%的正常人CRP＜1.0 g/L［3］。而在炎症或急性组织损伤后，CRP的合成则在4～6小时内迅速增加,36～50小时达高峰，峰值可为正常值的100～1 000倍，其半衰期较短(4～6小时)［1］。 经积极合理治疗后，3～7天迅速降至正常。CRP的水平与组织损伤后修复的程度有密切关系。因此CRP可作为疾病急性期的一个衡量指标，并且CRP不受性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠等因素的影响， 因而它优于其它急性期的反应物质［4］。
（二）与其它急性相反应物的比较：临床最常用于急性相检测的指标是血沉(ESR)，它可以间接测量纤维蛋白的水平，但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大，因而对其结果的制定受到影响，并且它对急性炎症的反应较慢，一般2～3天才开始升高，尽管经积极有效地治疗，ESR几周后仍不降至正常，同时ESR还受到年龄、性别、贫血等因素的影响。由此看，ESR无论是在出现还是消退时间上，都较CRP差，并且尚受较多因素的影响。
其它的急性相反应物如α1－酸性糖蛋白、α1－糜蛋白酶和血清淀粉样蛋白A等都因正常值与异常值间重叠范围较大、对炎症的反应升高缓慢及半衰期较长、正常值或异常值的标准问题未得到解决等，使临床应用受到限制。
此外，对感染的反应，细胞因子(cytokins)可能在CRP反应之前即升高［2，5］，但由于对其研究有限，对它的认识尚待进一步明确［6］。
（三）检测方法：CRP的测定方法较多，一般分为定性与定量两种。包括用纯化了的肺炎球菌C-组分与病人血清反应的沉淀法、肺炎球菌荚膜肿胀试验、特异性抗血清与CRP反应的毛细管沉淀试验、补体结合试验、乳胶凝集试验、乳胶扩散沉淀试验等，但它们的灵敏度低。随着放射免疫(RIA)、荧光免疫(FIA)、酶标免疫(ELISA) 和比浊法等的发展和广泛应用，人们便可在很短的时间内准确地测出血清CRP值。目前应用最广泛的是比浊法。
（四）CRP在儿科临床的应用： CRP是急性相的反应物质，在儿科应用比较广泛。虽然CRP浓度的改变仅反映了疾病的非特异性变化，但对临床疾病的诊断、鉴别诊断及疗效的观察上均有重要的参考意义。
1.感染性疾病:长期以来，对感染性疾病的早期诊断、抗生素疗效的观察上仍是一个问题。CRP是感染的急性期反应物。组织炎症时，由巨噬细胞释放白细胞介素(IL)等刺激肝细胞合成CRP参与机体反应，尤其是细菌感染其阳性率可高达96%，它不受其他因素的影响，即使是反应 低下、常规检查正常的患者，CRP亦可呈阳性，并随着感染的加重而升高。同时它还有助于细菌、病毒感染的鉴别。一般来说。急性细菌感染，CRP的值在15～35 g/L之间［7］，它的值可能与组织损伤的严重程度有关。大多数病毒感染的患者，CRP值较低，＜2～4 g/L。有时可升高，甚至＞10 g/L［8］。虽然CRP不能准确地用于区分感染的病原，但结合临床表现、其它化验检查及对治疗的反应，对临床的诊断是有一定帮助的。
CRP还可以用于监测对治疗的反应及是否有合并症出现［9］。在临床疑似细菌性感染中，监测未成熟与成熟中性白细胞的比例、白细胞计数及CRP值可指导抗生素的应用。若上述各值在发病后24小时内仍正常，则可以不用抗生素；若升高的CRP下降后又出现第二次升高，则应考虑加大抗生素剂量。但在新生儿败血症时，在感染控制后或在证实复查细菌培养阴性之前，还不能根据CRP值而停止使用抗生素。
新生儿期感染：新生儿时的CRP是在胎儿期自身产生，而不是由母体经胎盘传递的。在新生儿生后3天内测CRP是没有特异性的，因为分娩可使CRP应激性升高［4］。虽然新生儿的免疫系统尚不成熟，但在急性炎症时，肝脏可以合成大量的CRP， 因而大多数细菌感染的新生儿，CRP在一定时期内均有升高，CRP的升高亦可出现于非细菌感染的情况下，如胎粪吸入、呼吸窘迫综合征等。
新生儿败血症在活产婴中的发生率为1‰～8‰［10］。由于新生儿，尤其是早产儿常常不会象年长儿那样出现发热、白细胞升高等支持感染的指标，病原菌的分离、培养需要时间较长，并且阳性率低，从而使新生儿败血症的早期诊断受到限制。Da Silva 等人［10］认为CRP是一种诊断新生儿败血症的手段。 新生儿败血症早期，CRP的敏感性为47%～100%，特异性是6%～97%，阴性预期值往往高于阳性预期值。变化范围如此之大，可能与CRP的正常值、检测方法、样本的收集时间和方法以及患者的挑选等因素有关［4］。
脑膜炎：自1950以来，即有报道CRP对于诊断细菌性脑膜炎有指导意义。近年来，在儿科，还常应用CRP值来鉴别脑脊液(CSF)结果不能区分的病毒性脑炎及细菌性脑膜炎，并通过监测其值来观察患儿对抗生素的反应。
CSF中的CRP量要远远低于血清，这可能是由于肝脏合成的CRP释放入血后要通过超滤作用才能到达CSF所致。一旦CRP进入CSF，它就与损伤的组织结合。由于对CSF CRP研究较少，目前仍沿用血清CRP分析代替CSF。Hansson 等［8］发现细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎患者的血清CRP值有重叠，因而鉴别二者感染不应单靠监测CRP值，还应结合临床表现、作CSF检查及其他可能提供病原学的化验检查进行综合分析。
细菌性脑膜炎经积极治疗后，CRP在几天内迅速下降，而CSF中蛋白升高、糖降低, 血ESR升高等均有一个滞后期，因此，CRP对治疗的反应要优于其它辅助检查［4］。
其他神经系统疾病，如分流手术后的脑积水的感染，亦可使用CRP作为监测指标。手术后，CRP可升高。若维持几天仍高，则提示有术后感染，反之则无感染存在。
菌血症：3%～4%的发热儿童可发生菌血症， 即使许多人找不到明确的感染灶。Peltola等认为发热、没有感染征象而伴CRP升高的儿童，有必要考虑深部感染的可能，应作进一步的微生物监测，如血培养等［4］。
呼吸系统感染：在临床上，不能单纯依靠ESR值、白细胞计数和X线来鉴别下呼吸道感染是细菌性还是病毒性。虽然当CRP＞4 g/L［11］，同时肺内有渗出，尤其是病程＞12小时时，应考虑为细菌感染，应使用抗生素治疗,但研究表明，单纯CRP升高，不能准确区分出病毒、细菌感染，亦不能作为是否应用或终止抗生素的指标。
其他的呼吸道疾病中，CRP的值对临床有指导意义。如CRP是反应囊性纤维化加重的一个指标，不伴有感染的支气管哮喘，CRP常正常。
中耳炎：在儿科，几种常见的疾病之一是急性中耳炎。大多数人认为它是细菌感染，故常规使用抗生素，但病毒也可能是急性中耳炎的病原 ［3］。微生物学的诊断需要鼓室穿刺，由于这不是常规，从而导致了抗生素的滥用。研究表明，CRP在8～40 g/L范围时，结合微生物培养、血清学监测，对于细菌性中耳炎的鉴别诊断有指导意义［3］。
胃肠道感染：在伴有急性腹泻的细菌性或病毒性胃肠炎的鉴别上，Borgnolo等［12］对CRP与ESR作了比较，认为CRP优于ESR。若CRP＞12 g/L，则是做大便培养的指征，并且应使用抗生素，这就减少了大量细菌性感染的患者而未用抗生素的比率。
泌尿系统感染：CRP对于鉴别膀胱炎、肾盂肾炎，预测严重肾损害的危险性有一定指导意义。当高度怀疑细菌性泌尿系感染时，经积极抗生素治疗后，CRP迅速下降，亦可有下降非常缓慢的。
骨及关节感染：近年来，CRP和发热一起被用于决定关节炎积液时是否需要关节穿刺的指征。大多数不伴有败血症性关节炎的急性血源性骨髓炎的患儿，经积极治疗后，升高的CRP在一周内迅速降至正常［13］。ESR亦有相似的改变，但它出现的时间及下降的时间要比CRP晚，而白细胞计数则反应不敏感。CRP的再度升高可能是败血症性骨炎、关节炎复发的重要指征。
2.慢性炎性改变: CRP对于某些反应炎性的活动、消散及抗炎治疗的效果，均是一个理想的指标。CRP值在与疾病活动严重程度的相关性上要优于ESR及放射学表现。在风湿性关节炎中，其相关性较大，而在硬皮病、皮肌炎、系统性红斑狼疮，则相关性较小，甚至无相关性。
对怀疑风湿热的患儿，若CRP正常则不支持诊断。对于风湿性心脏炎行激素治疗后，CRP可迅速下降；但若疾病未控制，则停药后CRP出现反弹；若疾病活动期完全控制，则CRP可降至正常。
3.手术前后及烧伤:在儿外科及烧伤患者，对CRP研究较少，一些结果均来自成人。CRP常在术后48～72小时升高(＞10 g/L)［4］。若无术后合并症，则CRP值下降，3～7天达正常。若CRP持续不降，则提示继发感染。在烧伤上，CRP与烧伤面积、烧伤深度和感染程度有关。小面积烧伤与大面积烧伤相比，后者CRP明显升高［14］。若不合并感染，则于烧伤后三天CRP开始下降，一个月内迅速降至正常，若合并感染则CRP再度升高。
4.免疫异常及移植:约40%伴有发热和白细胞增多的免疫异常患者，其血培养证实为细菌感染,CRP增高［7］。因这类患者感染反应弱，发热可能是严重感染的唯一征象，故要结合相关的化验检查。化学治疗、输血等可能影响其它化验结果(如ESR)，但CRP不会受到影响［15］。
恶性肿瘤的患者，CRP不会升高，故它的值在指导临床使用抗生素上可能有意义［7］。
在移植患者，大多数出现排斥反应和急性感染时，CRP均升高。Van Lente 等认为，CRP是肾脏排斥反应的敏感指标，但它不是心脏排斥反应的敏感指标［4］。人们还发现，免疫抑制的类型亦对CRP有影响。
（五）结论：综上所述，CRP在儿科临床的监测中，应用范围较为广泛，在一些领域较常规检查更敏感，特异性较高，它可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测。但据目前的研究数据尚不能将CRP变化作为唯一使用或终止使用抗生素的依据。
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