正确认识脓毒症抗菌治疗的六个核心问题
脓毒症（sepsis）是针对感染的宿主反应失控引起的危及生命的脏器功能障碍，危重者可发生脓毒性休克，及时合理的抗菌治疗至关重要。国内外指南推荐：在确认脓毒症时应在1h内尽早静脉使用抗菌药物，即所谓的抢先治疗；在应用抗菌药物之前留取合适的标本，但不能因为留取标本而延误抗菌药物的使用；推荐初始经验性抗菌治疗应包括对抗所有可疑病原微生物的一种或多种药物；在经验性抗菌治疗时，联合用药不超过3-5d，应当实施降阶梯。及时可靠的病原学诊断是指南推荐的脓毒症抗菌治疗的关键。然而，有样必釆送检率不高、阳性检出率低、检测结果可靠性差、检测结果迟后、缺少快速微生物检测技术、临床医生缺乏病原检测结果解读能力，是迄今面临的境况。实际情况是，脓毒症患者一旦收入急诊或病区多能在近1h内及时得到静脉使用抗菌药物，而且临床医生为求“保险”初始经验性“广覆盖”联合使用抗菌药物十分普遍。然而由于病原学标本送检方面存在的诸多问题，能获得可靠的病原微生物检测结果的比例很低，致使真正能实现降阶梯的比例极低，由此加剧了细菌耐药的发展。因此需要认真反思，尤其是收治脓毒症的主要科室ICU的医生亟需关注以下几点，并希望取得共识。1 抗菌药物治疗使用前采样是提高病原检查价值的前提获取感染患者准确可靠的病原检测结果，是目标性抗菌治疗的前提，也是抗菌治疗方案调整、包括降阶梯的重要依据。尽可能在首剂抗菌药物使用前留取合格的微生物标本以提高培养阳性率和准确性人所皆知。然而，国内外一直缺乏感染患者首剂抗菌药物治疗使用前釆样送检比例的文献报道。笔者对浙江大学医学院附属第二医院入住ICU时给予“广覆盖”抗菌治疗感染病例临床微生物标本釆样送检的回顾性调查中意外发现，虽然入住ICU3d内有样必釆送检比例高达96%以上，但仅有33.1%是在ICU的首剂抗菌药物进入患者体内前釆样（抗菌药物使用执行时间和标本釆样时间均釆用PDA扫描记录），而且很多患者在入住ICU前在门急诊、其他科室或院外已经使用过抗菌药物，因此想获得可靠的感染责任菌其实已十分困难，检测到的多为污染的定植菌和耐药的伴随菌，不但对合理用药起不到指导作用，反而严重误导抗菌药物选用。收住重症感染患者的ICU如此，其他科室的标本釆集送检情况可想而知。询问ICU医生，很多认为不能因为标本釆集耽误用药时间，事实上从开医嘱到釆集完标本大多可在5-15min内完成，而且新近研究表明，抢先治疗脓毒性休克病死率不优于常规治疗；也有很多医生自认为很重视病原送检，在开具抗菌药物医嘱同时也开具了病原检查医嘱，然而并没有意识到抗菌药物多在1~1.5h内就开始使用，而大多数患者尚未釆样。分析其中原因，笔者发现，临床医生没有积极主动参与釆样工作，医生只管开医嘱、护士负责釆样的医护分工，以及病原学检验电子医嘱常规默认次日早晨5点执行，都是导致首剂抗菌药物使用前釆样比例过低的原因。虽然迄今国内外缺乏相关报道，但笔者认为这在国内至少是一种普遍现象。要改变现状，期望临床医生的主动意识提升或医院管理加强可能效果有限，改变医疗流程和医护分工也不容易。笔者应用信息技术，在电子医嘱开具过程建立治疗性使用/更改抗菌药物前有样必釆的信息化医嘱保障流程，使得全院住院患者首剂治疗性抗菌药物使用前有样必釆送检率由原来的不到30%逐步提高并稳定在70%左右，由此带来细菌培养阳性率、临床分离菌构成与耐药性的明显改善（相关研究结果），充分说明效果显著。2 重视微生物标本采集和运送的规范性，纠正错误送检方法仅提高治疗用药前有样必釆还不够，还需要提升病原检测结果的准确性。准确性与微生物标本釆集和运送是否规范及时密切相关。标本污染是病原学诊断的头痛问题。痰标本依然是占比最高的微生物标本，目前普通咳痰标本合格率不超过30%，即使是气管插管深部吸痰标本也存在很大问题，关键在于釆集时机与方法的错误。至今所有书籍和文献仍推荐早晨留痰，殊不知没有几个微生物实验室是24h有工作人员在岗能及时接受并处理标本。早晨留取标本，4~5h后才能接种，如何培养出肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等苛养菌以及敏感度好的感染责任菌？早晨留取标本，通常不能在医生直视下留取，而大多数微生物实验室又没能真正落实痰标本湿涂片初筛制度，明显不合格标本也基本不退检，焉能保障检验结果的可靠性？此外，迄今还推荐痰培养连续3d，认为多次检出同一种细菌才可靠，哪有患者连续多天不使用抗菌药物？真能连续多天检出同一种细菌的不是定植菌污染所致就是耐药性很高的环境常驻菌株，尤其在ICU。血标本、脑脊液、引流液等无菌体液也因存在污染导致培养假阳性。如果皮肤定植的细菌没有被杀死，这些细菌将通过针头污染被注入血培养瓶导致假阳性结果，即使金黄色葡萄球菌也如此，更不用说凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌、微球菌、丙酸杆菌、枯草杆菌等常见污染菌。年轻护士是釆集血标本的主力，经过血管三通接口釆集血标本的临床现象比比皆是，导致泛耐药革兰阴性杆菌污染菌（尤其是鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌）大量检出，但几乎没有临床医生了解实情，盲目依据药敏结果滥用抗菌药物。3 专业解读临床微生物检测报告，避免被检验结果误导病原微生物检测结果的准确性受众多因素影响：标本送检时机、先前抗菌药物使用、标本类型、标本釆集方法、标本运送的及时性、实验室检验质量等。因此临床标本的微生物检测报告需要专业解读，但依据临床分离菌株的药敏结果随意选用抗菌药物现象异常严重。患者标本的检测结果只能称为临床分离菌（clinical isolates），它不等于感染责任菌即病原菌（pathogens）。如何区分感染责任菌与污染菌是临床难题，需结合标本类型、釆集方法、釆集过程的标本污染程度、是否该部位常见感染菌、细菌量、血培养阳性报警时间、临床治疗反应、与先前使用的抗菌药物药敏结果的矛盾性等综合分析，同时要重视抗菌治疗过程评估，通过随访进一步评估病原检测结果的可靠性。特别需要指出的是，气管插管患者深部吸痰标本鲍曼不动杆菌或念珠菌等培养阳性结果极深地误导了ICU医生，造成大量超广谱抗菌药物和抗真菌药的滥用。事实上，ICU环境常驻菌多已有无数次的传代和抗菌药物反复选择，随着耐药性越来越高，致病力则越来越弱。泛耐药鲍曼不动杆菌是现今最常见ICU常驻菌，基本上已失去呼吸道侵袭力，但因耐药性高、环境适应力强，很容易培养阳性。迄今已有足够动物实验和临床证据表明，即使深部吸痰标本泛耐药鲍曼不动杆菌阳性也不需针对抗菌用药，可称之为伴随菌，真正的感染责任菌常常因敏感度较好，难以在广谱抗菌药物使用后检出。支气管树念珠菌定植极为常见，深部吸痰标本检出念珠菌同样不需要针对性抗真菌治疗，肺组织有内在防御机制防止念珠菌对肺组织的侵袭，大样本尸检研究以及指南都已有定论。此外，对ICU感染患者的调查数据表明，血流播散性肺念珠菌病是ICU机械通气患者念珠菌肺部感染的主要形式，曲霉菌感染很少见，因此ICU患者大量使用广谱抗真菌药是不应该的。不能依据呼吸道分泌物念珠菌培养阳性实施初始抗真菌用药，也不能作为粒细胞缺乏症发热患者抗真菌用药依据，除非有其他部位侵袭性念珠菌感染证据。临床病原微生物监测数据同样需要专业解读。由于临床医生缺乏应有重视，选择性送检情形突出，轻中度感染、普通患者、普通病区微生物标本送检率低，而疑难和危重感染、医院内感染、ICU等患者则反复送检。此外，抗菌药物使用前留取标本比例很低，痰等非无菌部位标本占比高，实验室检验质量和数据处理不科学等，导致临床分离菌构成比和耐药监测数据远高于临床实际，如果不切实际地以当地细菌耐药性监测数据作为经验性选择抗菌药物依据，必定会造成广谱抗菌药物的过度使用。因此，只有有效解决抗菌药物使用前标本送检率、检测阳性率和检测结果的准确性，获得贴近临床实际的本地区及医院大样本临床分离菌株病原谱构成、耐药性数据，才能真正发挥抗菌药物临床应用指导价值。4 科学解读“降阶梯治疗策略”避免随意“广覆盖”2001年3月在比利时布鲁塞尔召开的第21届急诊医学及加强监护国际研讨会上首次提出重症感染抗菌药物使用的降阶梯治疗策略（de-escalation therapy），建议重症感染尤其合并脓毒症患者在釆集病原样本后立即给予初始广谱抗菌治疗，保证覆盖所有可能的病原体（即所谓“广覆盖”），并在临床症状改善、病原明确后改用窄谱针对性抗菌药物，从而降低医疗费用，减低耐药发生机会。降阶梯治疗策略得到了国外多项研究结果的支持。然而给药容易停药难！笔者的回顾性调查发现，入住ICU有明确感染证据患者高达69.2%接受了初始“广覆盖”用药，但是能够在5d内实施降阶梯的非常少，2012年和2013年分别只有1.54%和1.49%。虽然初始“广覆盖”治疗病例5d内有27.9%感染明显好转，还有54.3%虽然无明显改善但也无明显加重，但临床医师依然未能实施降阶梯治疗。分析认为，临床医生缺少降阶梯意识和临床微生物标本送检现状，是导致初始“广覆盖”用药广泛但又很少实施降阶梯的主要原因。由此导致抗菌药物不合理使用，包括超广谱的碳青霉烯类、P-内酰胺酶抑制剂复合制剂以及专性抗阳性球菌药物和广谱抗真菌药物等的高使用率，细菌耐药后果严重。虽然迄今缺乏其他国内降阶梯研究或调查数据，但笔者认为这在国内是一种普遍现象。因此，重症感染初始经验性抗菌治疗必须保证覆盖所有可能的病原体在我国现阶段是不可行的，只会造成过度使用抗菌药物，加剧细菌耐药性的进一步发展。5 树立正确的合理用药理念和诊疗思路在未获知细菌培养及药敏结果前，或无样可釆时，应根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、发病场所、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等综合分析可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据（应专业解读），制定适宜的抗菌治疗方案，待获知病原检测结果后，结合先前的治疗反应调整用药方案，是抗菌药物的经验用药原则。这就要求临床医生，首先要熟悉不同感染部位的常见病原体分布；其次得掌握各种抗菌药物的特点，如抗菌谱/抗菌活性、使用指征、PIVPD特点、安全性资料、附加损害以及药品性价比等，避免不必要的误用抗菌药物：如不必要的静脉输注左氧氟沙星、莫西沙星、阿奇霉素等，替加环素、多粘菌素用于颅内感染治疗，达托霉素用于肺部感染治疗，莫西沙星用于泌尿系统手术预防和感染治疗，门急诊一曰一次静脉使用短半衰期抗菌药物等。“万一不能覆盖到……”是临床医生在遇到重症感染时经常“广覆盖”使用抗菌药物的缘由，然而临床医学本身就是个概率事件，哪有没有风险的手术、治疗措施？因此不能总是“万一”，应善于总结临床经验和教训，不断提升感染诊治水平，必要时还得有敢作敢为、勇于担责的精神。笔者总结近三十年感染诊治临床经验，提出了初始经验性抗菌药物选择策略的“概率理论”和“抗菌治疗四步曲”：首先依据以上所述缩小感染患者的目标病原菌，针对大概率的目标病原菌实施精准制导式单一用药，2-4d后全面评估效果，如果感染好转，只需继续单一用药，如无效则考虑其他病原体感染，或查找导致感染治疗无效或迁延不愈的原因，甚至可能是非感染性疾病，从而调整治疗方案，很大程度上避免了不必要的联合用药。笔者近十年来超3000例疑难及危重感染会诊经历深刻体现了以上理论和策略的正确性和可行性。6 时刻关注感染迁延不愈的影响因素，注重综合治疗众多因素会影响抗菌治疗效果，感染灶是否得以有效清除、引流是否充分、肺组织是否已复张、药物组织浓度是否足够、营养状态是否得以纠正、是否存在导管相关感染等，发热、炎症指标增高有时也为非细菌感染性疾病所致。反复误吸导致吸入性肺炎是ICU患者不能及时转出的重要原因，防误吸措施较抗菌药物更为重要。因此，重症感染的治疗，需要关注综合措施，不应过度依赖抗菌药物。中华急诊医学杂志 2016年4月第25卷第4期谢谢老师分享，认真学习一下。
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