耐药时代的抗菌药物定位
耐药时代的抗菌药物定位抗菌药物的诞生结束了感染性疾病无药可医的历史，被公认为是第二次世界大战中与原子弹和雷达相并列的第3个重大发明。但随着抗菌药物在临床的长期使用，特别是不规范的滥用导致了日益严重的细菌耐药问题。细菌耐药性的产生往往导致临床治疗失败，使病死率上升、住院时间延长及医疗费用增加，已成为威胁人类健康的严重问题。
一、细菌耐药形势严峻
2011年的世界卫生日主题被定为“抵御耐药性”。在全球，屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠杆菌（称之为“ESKAPE”）的耐药问题已成为感染性疾病患者发病及死亡的重要原因。我国“ESKAPE”耐药形式同样不容乐观（图1）。文献报道，我国院内感染的致病菌以革兰阴性菌为主（占71-6%），其中以肠杆菌最为多见。2005年，我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株的检出率分别为38.9%和39.1%，至2010年，其检出率分别上升至56.2%和43.6%。产ESBL的肠杆菌已成为院内感染的主要耐药菌。此外，不动杆菌及铜绿假单胞菌对抗苗药物的耐药问题也日益显现。除亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、多黏菌素和米诺环素外，鲍曼不动杆菌对其他受试药物的敏感度均＜50%，铜绿假单胞菌对受试药物的敏感度均＜80%。与耐药革兰阴性菌相比，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的检出率则逐渐下降，由2005年的69.2%下降至51.7%。虽然耐万古霉素屎肠球菌的检出率呈上升趋势，但目前其耐药菌株的检出率仍然很低，仅为3.6%。
近年来，相比耐药菌的迅速增加，抗菌药物的研发速度明显减慢。对美国1983-2007年批准上市的抗菌药物调查结果显示，1983-1987年上市的抗菌药物达16种，此后，新上市的抗菌药物数量逐渐下降，至2003-2007年，仅5种抗菌药物上市，临床可能面临无药可用的局面！
二、关注多重耐药菌(MDR)感染风险因素，指导临床经验性抗菌治疗
面对以上严峻情况，应如何应对？一方面，需关注MDR感染的风险因素，用好现有的抗菌药物，提高临床疗效；另一方面，进行抗菌药物管理，努力减少耐药菌的产生。
临床上明确的微生物学报告常需要在标本送检3d后获得，而对于中重度感染患者来讲，延迟治疗可导致病死率明显上升。因此，对于中重度感染患者，必须使用经验性抗菌治疗方案。经验性治疗时，患者是否存在多重耐药菌(MDR)感染风险是选择药物的关键，不同的高风险因素通常也可以帮助我们判断是何种MDR感染，从而选择更加适合的经验性治疗方案。
无论是“医院获得性肺炎(HAP)指南”还是“粒细胞缺乏症发热指南”中均将MDR感染的经验性用药选择作为重要因素。2005年ATS制定的指南中明确指出，选择HAP经验性用药的主要因素为患者是否存在MDR感染风险或是否为晚发性肺炎。若患者为晚发性肺炎或存在MDR感染的高危因素，则推荐使用广谱、强效抗菌药物；反之，则推荐抗菌谱较窄的抗菌药物。MDR感染的高危因素包括：(1)近90d内接受过抗菌药物治疗；(2)入院时间≥5d；(3)所在社区或医院内抗菌药物的耐药率高；(4)伴有健康护理相关性肺炎(HCAP)高危因素；(5)存在免疫抑制性疾病或接受免疫抑制性治疗。其中HCAP的高危因素包括：近90d内住院时间≥2d、居住于护理院或长期护理机构、家庭静脉滴注治疗（包括抗菌药物）、30d内进行透析治疗、家庭创伤护理及家庭成员携带MDR。也有文献报道，入住ICU、接受侵袭性治疗（如鼻雷管、中心静脉插管、尿路插管、机械通气）也是MDR感染的高危因素。同样，在2010年IDSA发表的“粒细胞缺乏症发热指南”中提到，若患者存在MDR致病菌感染风险，需调整患者起始经验性治疗方案，如怀疑产ESBL肠杆菌感染的患者，建议早期使用碳青霉烯类药物；若怀疑MRSA或耐万古霉素肠球菌(VRE)感染，则建议加用万古霉素或利奈唑胺治疗。
除以上提到的高危因素外，不同MDR致病菌感染的高危因素也略有不同，临床中也可根据患者存在的不同高危因素来初步判断可能是哪种MDR致病菌，从而选择更加适合的治疗方案。如既往使用头孢菌素治疗是产ESBL菌株感染的高风险因素，可明显增加产ESBL肠杆菌的感染风险，且国内产ESBL菌株的检出率也非常高，因此，对于既往接受头孢菌素治疗的患者，应首先高度怀疑产ESBL菌株感染。而对既往接受化疗、皮质激素等治疗的患者，则应更多怀疑多重耐药的铜绿假单胞菌感染。至于鲍曼不动杆菌，有文献报道大多数为定植菌，可结合临床症状进行判断。
三、MDR感染的治疗
MDR感染的治疗原则为：能选择单药治疗的，尽量单药治疗；若单药无法解决，则选择有协同作用的药物联合治疗。产ESBL肠杆菌感染的治疗：由于药物抗菌活性不佳（如头孢他啶、头孢吡肟）或存在接种物效应（如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦）等原因，上述药物已不推荐用于产ESBL肠杆菌感染的治疗。但文献报道，产ESBL的肠杆菌对碳青霉烯类药物的敏感性高（敏感度＞98%），碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床效果，病死率明显下降，可作为产ESBL肠杆菌感染的首选单药治疗药物。
鲍曼不动杆菌感染的治疗：“39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南”中关于HAP培养结果回报后的特异性治疗推荐：若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；Carnacho-Montero和Amaya-Villar 2010年发表的关于鲍曼不动杆菌治疗的文章中也提到，对于碳青霉烯敏感的鲍曼不动杆菌，推荐碳青霉烯一线治疗。对于亚胺培南不敏感的菌株，也有报道亚胺培南联合头孢哌酮/舒巴坦具有协同作用，可用于MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的联合治疗。临床已有治疗成功的病例报道和临床研究。
铜绿假单胞菌感染的治疗：对于单药治疗铜绿假单胞菌感染可能存在不足，目前，铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性相对较高，但哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染时，即使药敏试验结果显示敏感，当哌拉西林/他唑巴坦的MIC值达32-64mg/L时，经验性使用哌拉西林/他唑巴坦治疗则病死率显著增加(71.4%，22.2%，P=0.024)。因此，针对铜绿假单胞菌感染，建议采用联合治疗，目前常用的给药方案为β-内酰胺类联合氨基糖苷类治疗。研究结果显示，亚胺培南联合阿米卡星或异帕米星均具有协同作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗。
四、根据药物在患者体内的药效学/药代学(PK/PD)特点，优化给药方案
抗菌药物主要分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性是指药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌MIC值的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态，当药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间有关，如β-内酰胺类等。评估该类药物的PK/PD参数主要为体内药物浓度超过MIC的时间(T)＞MIC值。浓度依赖性是指药物浓度越高，杀菌活性越强，此类型药物主要有氨基糖苷类及氟喹诺酮类等。评估此类药物的PK/PD参数主要为24h的时间-浓度曲线下面积/MIC(AUC 24 /MIC)或最大血药浓度/最低抑菌浓度(Cmax/MIC)。浓度依赖性药物可通过减少给药次数、增加给药剂量或单次给药使AUC<sub>24</sub>/MIC和Cmax/MIC达到较高水平，从而获得最大的抗菌作用。而时间依赖性药物则主要通过多次给药或延长给药时间来提高T＞MIC时间，达到最佳疗效。研究结果显示，延长亚胺培南给药时间(2h)可明显增加T＞MIC时间(77.8%，0.5h给药为44.1%，MIC=2mg/L)。即使当MIC为4mg/L时，亚胺培南2h给药时间的T＞MIC时间仍＞60%，是0.5 h给药时的3倍。国内的研究结果表明，急性生理与慢性健康状态评分（APACHEⅡ评分）≥20分的患者，采用亚胺培南延长给药时间的疗法（0.5g，1次/6h，滴注3h），其疗效、预后及住院时间均优于常规给药方法(0.5g，1次/6h，滴注2h)。
此外，治疗MDR致病菌感染时，还需注意给药剂量，如治疗鲍曼不动杆菌感染时，推荐加大给药剂量：亚胺培南1g，1次/6-8 h；舒巴坦6g/d。
五、加强抗菌药物管理，减少耐药
Dellit等提出，抗菌药物管理需要多学科，如感染学、药剂学、微生物学及流行病学专家参与，包括2个核心策略（建立抗菌药物管理小组，规范管理制度；限制抗菌药物处方及预先控制耐药）和7个补充策略（教育；以当地微生物学为指导建立临床操作指南；抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序；限制抗菌药物的治疗时间；联合治疗；降阶梯治疗；优化给药剂量；静脉口服序贯治疗）。在执行降阶梯治疗时，需要医生首先评估患者MDR感染的风险，先进行广覆盖，然后根据微生物监测数据确定具体感染细菌的种类，减少抗生素应用种类或将广谱抗生素换为窄谱抗生素。
目前，细菌耐药已成为威胁人类健康的重要问题，因此，针对感染患者，应评估患者是否存在MDR感染风险，并根据不同的高风险因素结合临床特点，进行差异化的经验性抗菌治疗。为了避免MDR的泛滥，能单药治疗的尽量单药治疗（如产ESBL菌株感染，碳青霉烯类药物单药治疗即可获得较好的临床疗效），单药无法解决间题的，选择有协同效应的药物联合治疗（如对鲍曼不动感染，选择亚胺培南联合舒巴坦治疗）；同时也应考虑药物在患者体内的PK/PD特点，确定最佳给药剂量和给药方案，以获得最佳疗效。
文献来源：中华结核和呼吸杂志 2012年4月 第35卷 第4期
谢谢分享了，谢谢老师的资料分享。 感谢老师分享的资料，我院正准备开展多重耐药菌的培训，老师分享的资料正好用的上。 很好的培训资料，学习了 感谢老师分享的资料,好好的学习了。
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