大查房：罕见皮肤白喉一例并综述分析
size=14px]相信**人对急性呼吸道传染病「白喉」并不陌生，我国将「百白破疫苗」接种纳入国家计划免疫当中，用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病。那么，你是否听说过「皮肤白喉」呢？近期，来自英国帝国理工学院传染病防治中心的Luke S P Moore教授等在Lancet Infectious Diseases 杂志上报道了一例皮肤白喉病例，并针对皮肤白喉进行综述分析。
概述
皮肤白喉表现为皮肤感染部位边缘穿凿隆起的痛性溃疡，往往伴有红斑、水肿，溃疡表面类似于呼吸道白喉紧附有灰白色假膜，强行撕去则引起表面出血。
下述病例报道描叙了一例由溃疡棒状杆菌感染导致的皮肤白喉，该病例也是推动 2014 年《英国国家公共卫生白喉管理过渡期指南》进入重新修订的一个「催化剂」，进而于 2015 年 3 月促成了该病指南最终版的发布。
Moore 等从流行病学、临床表现、微生物学、治疗及公共卫生方面对该病原菌感染做一综述，提醒临床对皮肤及其附属组织感染类患者警惕皮肤白喉的可能。
病例资料
患者女性，67 岁，主因右手背非创伤性、凸起小结节 3 天就诊于急诊科。患者诉就诊前不久右手开始明显疼痛、红肿，伴两次发热和寒战，患侧前臂内面皮肤瘙痒。既往患甲状腺功能减退症，行甲状腺激素替代治疗。否认过去 12 个月内异地旅游史，同时也否认之前去过白喉流行的国家。
患者有**动物密切接触史，但否认直接接触过或遭受任何动物的抓伤、咬伤。所驯养宠物中除 1 只野生猫患恶性肿瘤性疾病外，没有发现哪只动物表现呼吸系统症状或皮肤溃疡。
体格检查：患者心率 105bpm，体温 38.2℃。右手掌侧和背测均呈现深压不褪色红斑，伴软组织张力性水肿和压痛。示指基底部可见坏死性病损，但皮面完整。右侧前臂远端可见明显凸出皮面的热烫红疹，与手部体征相比，没有压痛和瘙痒，表现符合过敏性荨麻疹反应（如图 1 所示）。
图 1. 为溃疡棒状杆菌致皮肤白喉的临床表现和病情进展。图 A 示患者就诊时手部掌侧表现；图 B 示就诊时手部背测表现；图 C 示就诊时患侧前臂广泛的炎症反应；图 D 示就诊后 7 天对滑膜鞘坏死组织行外科清创术后手掌外观；图 E 示清创术后 28 天手掌部外观
实验室检查：白细胞增高（10.9×109/L），血红蛋白（123 g/L）、血小板计数（249×109/L）、凝血参数均正常。C-反应蛋白浓度增高（186 mg/L），其他血液生化分析指标均在正常范围内。心电图检查正常。两次血培养和坏死组织棉拭子培养均未发现致病菌生长。
影像学检查：患侧手部显示没有骨损伤，但右手示指基底部软组织肿胀十分明显（如图 2 所示）。
图 2. 溃疡棒状杆菌致皮肤白喉的实验室检查和影像学表现。图 A 示手部 X 线平片影像，箭头指示显著软组织肿胀但未合并骨损伤；图 B 示培养物的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱图；图 C 示富含嗜酸性粒细胞的血管周围炎；图 D 示从活检组织中繁殖的溃疡棒状杆菌革兰染色涂片（×100）；图 E 提示坏死性纤维脂肪组织伴急性炎细胞浸润（×200）
随后患者住院，经验性予以头孢呋辛和克林霉素治疗，并请整形外科会诊。外科手术探查患者体征符合屈指肌腱鞘感染，第一次探查送检两份样本直接革兰染色没有发现微生物，但是后来可见类白喉革兰阳性杆菌生长（棒状杆菌样），考虑为标本污染，未进一步鉴定菌种而。分枝杆菌和真菌培养均为阴性。
右手掌侧活检样本组织病理学分析显示纤维脂肪组织坏死（图 2）。转天第二次手术探查行进一步局部清创术，外科真空敷料包扎。该阶段短期内细菌、分枝杆菌以及真菌培养尚无阳性发现。清创组织病理分析再次显示广泛性坏死，而右臂近端红斑区皮肤活检显示含活体组织伴嗜酸性粒细胞浸润（图 2）。
随后 5 天时间里，手部临床改善明显，而红斑却显著扩大，由右臂向上延伸至肩胛骨和对侧（与患侧不融合）及腹壁。患者住院第 7 天重回手术室，外科探查显示组织活力有所改善（图 1）。遂患者出院门诊随诊治疗，予以口服利福平和多西环素治疗，因嗜酸性皮疹病因未明而暂避免β-内酰胺类药物。
最后一次手术探查获取组织样本继续送检，使用选择培养技术进行细菌培养，结果再次证实为类白喉外观革兰阳性杆菌（图 2）。经鉴定该菌株是溃疡棒状杆菌（图 2），纸片药敏试验显示，该菌敏感抗生素为青霉素、甲氧西林、红霉素、四环素、夫西地酸、环丙沙星、利福平、甲氧苄啶，对克林霉素耐药。PCR 鉴定该菌含有白喉毒素 A 链基因。
经过抗生素治疗（先是头孢呋辛/克林霉素；后改为多西环素和利福平）21 天后，患者右手恢复全部功能（如图 1 所示），C-反应蛋白浓度降至 23.3 mg/L。患者**是否曾经接种过白喉疫苗，其住院第 7 天所抽取的血清样本化验未发现白喉抗毒素成分。
综述分析
1. 流行病学
人类特别是儿童人群为白喉棒状杆菌的自然宿主，主要经呼吸道造**际间传播感染，偶有通过皮肤病损或非生物媒介发生传播的情况。相较而言，研究认为动物是溃疡棒状杆菌的自然宿主，其病例多为摄入生奶制品或密切接触牛、猪、宠物等动物而发生感染的，罕有人-人传播感染的报道，是否能直接在人际间传播还有待证实。
2. 微生物学
棒状杆菌属是革兰阳性杆菌，该菌属内有**菌种为皮肤共生菌，在人体味形成过程中发挥一定作用，仅属于机会性致病菌。在棒状杆菌属众多菌种中，有三个菌种可潜在导致白喉，分别是白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌和假结核棒状杆菌。
3. 临床表现
白喉棒状杆菌和溃疡棒状杆菌都能导致相同的疾病谱。呼吸道白喉的典型表现为咽喉痛，严重时可进展为脖颈增粗（所谓的「牛脖子样」），口咽检查可见紧密粘附的假膜，重者造成呼吸道梗阻。
皮肤白喉特征表现为皮肤感染部位边缘穿凿隆起的痛性溃疡，往往如本例患者这样伴有红斑和局部水肿，偶可见到如呼吸道白喉那样的灰白假膜。皮肤白喉在世界范围内发病率较低，常因误诊和延误诊断而被错认为是皮肤溃疡，由此提示临床，当遇到潜在感染性皮肤溃疡病例时，需要加强取样和培养送检的意识。
毒素介导的全身后遗症（心肌炎或周围神经病变）发生率高达 15%，多见于呼吸道白喉，也可见于局部皮肤病变者。心肌炎可导致完全性心传导阻滞和心肌病，具有较高的病死率。一项大型病例调查研究显示，15% 白喉病例可出现毒素介导的神经病变，其中 98% 的患者发生延髓功能障，70% 肢体无力，20% 呼吸衰竭，各种症状持续中位时间为 49 天。
目前还没有该病患者出现过敏症状的报道。本例患者在用抗生素治疗前就存在嗜酸性皮疹，并在病程早期阶段上述症状反复，虽然患者**是否接种过白喉疫苗，但鉴于英国有普及疫苗接种计划，推测该患者可能接种过疫苗，因而早期表现出对白喉毒素的 1 型超敏反应。
4. 诊断
如前所述，皮肤溃疡性疾病鉴别诊断多种多样，特别是对于有异地旅游史或动物接触史的患者而言。对病损取样后应通过培养鉴别不同潜在的感染源，如细菌、真菌和分枝杆菌等。组织活检病理学检查也十分重要，尤其当患者病史提示「利什曼病」的情况下。临床医生与微生物专家和病理科专家共同探讨病例，有助于对这类病例得出恰当的实验室诊断。
由于皮肤表面共生有各种棒状杆菌属，因此从伤口样本中分离明确致病菌就变得更加困难，从而可能进一步延误诊断。除了微生物方面的检测，对已确诊病例应行进一步检测查找白喉可能后遗症的证据，包括心电图、超声心动图查看心肌并发症情况，心电图可以显示早期心脏传导阻滞的征象；如有外周神经病变症状提示行神经传导检测，可以发现肢体远端运动迟缓。
5. 治疗
白喉治疗要点在于抗菌治疗和辅助使用抗毒素。对于呼吸道白喉病例，应在病程早期就关注气道管理防范阻塞；对于皮肤白喉病例，虽然患者不经常需要外科手术干预，但应该在早期充分评估受累组织需要清创的必要性。
早在 20 世纪 70 年代，就有采用抗菌治疗白喉的证据，多为针对白喉棒状杆菌的感染，而对溃疡棒状杆菌的则不多。多为治疗呼吸道白喉所积累的经验，而罕有皮肤白喉治疗的参考。
大量体外实验研究显示，红霉素仍是治疗白喉的主流用药（白喉棒状杆菌重型或中间型的最低抑菌浓度 为 0.025-0.05 mg/L，轻型的 MIC 为 0.5 mg/L）。值得注意的是，红霉素用药不良反应包括 QT 间期延长综合征，以及理论上可能增强白喉毒素致心肌炎后遗症的作用。因此，应谨慎考虑合理化使用红霉素。
新型大环内酯类药物显示具有与红霉素相似的 MIC，虽然尚缺乏大型体外试验对该类药物抗菌效能进行评价，但已有数个治疗成功的病例报道可供临床参考。此外，主要的替代治疗药物当属青霉素。20 世纪 70 年代一项临床试验研究显示，苄星青霉素、红霉素和克林霉素的细菌清除率分别为 84%、92% 和 93%。
另一方面，如果考虑患者发生毒素致后遗症的风险较大，可使用白喉抗毒素辅助治疗。需要引起注意的是，抗毒素仅能中和非组织结合的白喉毒素，因此应该在病程早期基于临床可疑表现而非实验室确诊证据就及时给与抗毒素。**有研究证明了抗毒素针对白喉棒状杆菌的保护性作用，现在已有证据表明此类抗毒素还可对溃疡棒状杆菌有效。
6. 公共卫生防控
对于密切接触者，应采集鼻、咽部拭子和任何开放性伤口的样本送检细菌培养，之后再给予药物预防性治疗，可选药物包括苄星青霉素或红霉素；对于检测出棒状杆菌产毒株的携带者，应给予治疗，并实施防控后遗症的干预措施。
如果病菌携带者是住院病人，那么应实施的防控措施还包括隔离护理，在抗菌药物治疗停药后 24 小时和之后间隔至少 24 小时的两个时间点，分别采集样本送检细菌培养，两次结果均为阴性才能解除隔离。
除了药物预防性治疗以外，疫苗接种在公共卫生防疫工作中也占据了不可小觑的地位。疫苗接种不仅是白喉接触者防控感染的必要措施（既往免疫人群接种一剂加强针、既往未免疫人群按每月一针的步骤接种三次低剂量白喉疫苗），也是患者在疾病恢复期的辅助治疗措施。
由于两种棒状杆菌之间存在毒素基因和前噬菌体变异性，所以针对白喉棒状杆菌有效的疫苗是否能对溃疡棒状杆菌有效仍未可知。如前所述，自上世纪 90 年代至今，白喉病例致病菌有从白喉棒状杆菌过渡到溃疡棒状杆菌流行的趋势（如本例患者），提示公共卫生和临床方面有必要相应调整风险评估工作重心。
对于溃疡棒状杆菌所致白喉病例，应格外关注密切接触的动物、识别可能感染动物宿主（如本例患者接触的野生狐狸可能是**感染源），其过程可能是复杂的，往往需要听取专家建议，协助决策是否、何时以及怎样对动物取样。
7. 总结
世界范围内，尽管溃疡棒状杆菌感染不如白喉棒状杆菌那样常见，但应意识到该菌是导致呼吸道和皮肤白喉的重要病因之一。白喉发病率低及菌株分离困难有可能误诊、漏诊或延迟诊断，尤其是皮肤白喉。
因此，为了确保白喉病例诊断得当，根据指南建议，应强制性对出现不寻常皮肤感染者、阳性旅游史者或近期动物接触史者进行棒状杆菌属的特别分离鉴定。临床上可能低估了皮肤白喉的发病率，因为**实验室没有从伤口样本中分离棒状杆菌的常规检测，且一部分病例出于其他细菌感染考虑给予抗生素治疗后也得到了缓解。
诊断方面，检测技术的提升大幅改善了该菌感染的诊断能力，如 MALDI-TOF 技术分析细菌的蛋白组学表型，又如基因型分析可用于明确潜在产毒菌株等。鉴别诊断时，临床医生应加强与微生物实验室医生的沟通交流。
治疗方面，抗菌治疗仍是主流方法，少有证据表明该病原菌出现耐药性。此外，全球抗毒素储备不足仍是一个严重的问题，未来合成单克隆抗体技术的进步有望替代现行的马血清生产法，提供更充足有效的抗毒素。
预防方面，类毒素疫苗接种预防白喉卓有成效，但全球尚未达到 WHO 预定的计划免疫接种覆盖率目标；另一突出问题就是，不同地区疫苗接种时间安排混乱。提示临床对白喉仍不能放松监控，警惕白喉疫情的卷土重来。
编辑：罗妍
编辑： gi202
否新的毒株？对疫苗的可靠性质疑
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