加速批准抗菌治疗药物的潜在风险
加速批准抗菌治疗药物的潜在风险作者：sunnymercy 来源：丁香园 日期：2014-09-19
每年，美国大约有23000名患者死于耐抗菌药物感染。大部分这些感染缺乏安全有效的治疗。为解决这个问题，美国食品和药品监督管理局（FDA）更新了几个新抗菌药物治疗药物的批准项目，其中有一部分修改了药物批准的证据标准。例如，如果一个药物对替代终点有影响，而这个替代终点很可能预测临床受益，那么这个药物就可能获得“加速批准”的资格。
自1992年起，对严重的或威胁生命的疾病，那些可能比市场上流通的药物提供更好的治疗效益的药物已经获得了加速批准项目的支持。现在，这个项目的范围已经扩展至有边缘附带效益的药物，如在安全性或有效性上无改善但是有新的作用机制的药物。
这些本意是好的药物批准新标准实际上却已经增加了风险，FDA将会批准那些比现有药物有效性要差或危害性更大的抗菌药物进入市场。
使用替代终点来加速药物批准的条例起初是为了应对人免疫缺陷病毒（HIV）的流行。当时，可有效治疗HIV的药物较少，HIV患者出现机会性感染，并且在疾病进展后很快就死亡。早期的HIV药物是在评估健康预后和替代终点的试验基础上获得批准的。这些研究证明了CD4细胞数的增加并不能可靠地提示抗逆转录病毒单药治疗可获得有意义的健康效益。
在可靠的HIV病毒载量检测方法出现后，研究证实对病毒载量有较大和持久的药物反应可预测致命性感染和死亡数的减少。病毒载量成为了评估抗逆转录病毒药物治疗HIV感染疗效的一个公认替代终点，这使得试验性药物可在相对较小和较短时间的试验内进行评估，也使得FDA可快速地批准药物。
对急性细菌性感染，基于替代终点的试验可能信息含量少。例如，呼吸机相关的细菌性肺炎通常是由高度耐药的病原体所引起，如耐碳青霉烯类抗生素的革兰氏阴性菌。与HIV相反，可有效治疗呼吸机相关细菌性感染的药物能极大地降低短期死亡率。
在一项Meta分析和一些观察性研究中发现，对那些治疗不充分、延迟治疗或治疗不恰当的患者，其28天的死亡率为60%，而对那些接受推荐治疗的患者，其28天死亡率为20%。对短期死亡率高的重症细菌性感染，评估替代终点并不会缩短试验的时间或缩小试验的规模。
在肺炎试验中，综合终点包括不同的生物标志物，如血氧、体温和影像学结果。虽然这些评价指标的改变可能与症状缓解或是存活期延长有关，但是无证据表明抗菌药物对这些生物标志物的影响可预测患者获得重要的健康效益。
自2010年起，FDA建议在缺乏此类证据的情况下，使用死亡率作为呼吸机相关细菌性肺炎试验的主要终点。然而，新的药物加速批准方式可能会为基于替代终点的未来药物的批准打开方便大门。抗菌药telavancin的批准凸出了这种方法的困境。
2013年6月，基于在呼吸机相关和社区获得性细菌性肺炎患者身上进行的2个非劣效性试验的试验结果，FDA批准televancin作为治疗医院获得性肺炎的药物。在其中一项非劣效性试验中，试验性药物的疗效是通过排除主动对照药物的临床可接受的疗效损失来确定，使用对照药物疗效的历史证据作为参照。
两个非劣性试验的主要预后评估是“临床反应”。“临床反应”为一个包含间接的患者受益评估元素（医生上报的症状）和生物标志物（体征、影像学发现和血氧饱和度）的综合终点。
Telavancin被宣称为“非劣效性”，是因为与万古霉素相比，两个试验排除了低于10%的临床反应损失率。当替代药物不适宜时，Telavancin被批准用于治疗金黄色葡萄球菌呼吸机相关性肺炎，这是一个没有研究的未充分定义的群体。
然而，在纳入住院患者的试验中（研究0015），talavancin治疗与死亡风险增高和严重的肾功能不良事件有关。因此，对于没有明确附带效益的telavancin，临床反应替代终点的评估可提供药物风险-效益分析的另一方面信息，而不仅仅是死亡率的评估。
替代终点也用于评估重症皮肤和软组织感染的治疗。2014年3月，美国FDA抗感染药物咨询委员会对tedizolid 和dalbavancin进行了讨论。每一个新药都与现有的治疗药物（万古霉素或利奈唑胺）进行比较。临床反应定义为48-72小时内损伤面积降低20%。每一项试验排除低于10%的临床反应损失率，死亡率为1%或更低。
当有提示主动对照药物有效的初步数据时，非劣效性试验是信息最丰富的。对皮肤和软组织感染，这些药物的证据来自于1937年发表的两个非随机研究。这两个试验对治疗链球菌皮肤感染的磺胺类药物和紫外光照射治疗进行了比较。
试验中没有报道症状，并且这两种药物对死亡率或并发症无影响。治疗最明显的效应是损伤面积早期出现下降，而这是一个可能捕捉不到抗菌治疗健康效益的生物标志物。
而且，在80年前进行的磺胺类药物影响的研究也许与新近的研究无关，新近的试验中80%分离出的病原体为金黄色葡萄球菌，且主动对照药物为利奈唑胺和万古霉素。
虽然治疗短期死亡率高的急性细菌性感染的药物目前已获得加速批准的资格，但是替代终点的需求还是很低，并且目前没有已充分验证的替代终点存在。
对于不太严重的感染，当依靠替代终点来进行评估时，新抗菌药物对患者症状的直接效益和其功能还不明确。这个不明确因非劣效性研究设计的不同而变得复杂。非劣效性试验通过使用历史证据来间接确定疗效。
FDA可通过评估重要的健康预后的上市后监测来要求有临床意义效益的认定信息。但是，即使公司完成了上市后监测的任务，它也不可能完全将一个药物从市场上撤离下来，因为这里面有来自制药商、专业机构和患者的压力。
为评估新药物治疗耐药细菌性感染的疗效，最佳的试验设计是纳入感染患者的优效性试验。这种试验可通过中等大小的样本来辨别出有临床意义的效益。例如，最近一项纳入210名患有重症不动杆菌感染且仅对粘菌素敏感的临床研究试验正在进行。粘菌素是一种在1962年FDA开始要求疗效证据前就获得批准的高度有毒药物。
这个试验中的干预措施是在粘菌素中加入利福平，但是这项措施无效，而且研究中有90例患者（43%）在30天内死亡。对照组中死亡率为43%，新型抗生素仅治疗了90例患者，其会提供高于80%的效力来检测出绝对死亡率降低20%。
耐药细菌性感染问题的解决需要在常规批准的证据标准变化上扩展。尽力减少医务工作者开出的不恰当抗菌药处方以及限制家畜使用抗菌药可有助于预防耐药并延长目前现存治疗药物的有用期限。
经济刺激、改良的细菌性感染诊断和基因组学的推进也许能促进新药物的发展。虽然加快药物批准的科学标准的降低很可能增加市场上的抗菌药物数量，但是当某些无效甚至有害的药物可供性增加时，这个方法可能对耐药细菌性感染的公共卫生负担并无正面影响。
文献原文： The potential risks of expedited approval of drugs for acute bacterial infections.
信源地址：http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamainternmed.2014.3055
信源转自：http://pharm.cmt.com.cn/detail/595231.html
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