罗氏诊断：生物标志物助力感染性疾病临床诊疗
罗氏诊断：生物标志物助力感染性疾病临床诊疗来源：罗氏诊断 2014-05-30 16:4
感染性疾病是急诊科常见的疾病之一，由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）是脓毒症最根本的病理生理学改变。脓毒症早期的病理生理改变是功能性的、可逆的。因此，如何运用更有效的手段对感染性疾病患者进行早期诊断、鉴别诊断、预后评估和治疗监测从而提高治疗效果、降低疾病死亡率是目前急诊医师共同关注的重点。
近日，由中国医师协会急诊医师分会主办、罗氏诊断产品（上海）有限公司协办的"感染诊断新技术临床应用中国行2014"启动会暨专家研讨会在北京召开，由中国医师协会急诊医师分会会长、北京协和医院急诊科主任于学忠教授担任大会主席。
与会国内权威急诊专家针对使用体外诊断标志物辅助细菌感染的诊断、鉴别诊断、病情评估、预后监测，合理应用抗生素等话题进行了深入交流，重点探讨了感染标志物降钙素原（PCT）与白介素6（IL-6）的临床应用价值。"感染诊断新技术临床应用中国行2014"将覆盖全国10个省市，旨在通过与全国各地区急诊医师的学术研讨和互动交流，推进感染诊断技术在急诊感染领域的应用和发展，造福更多患者。
动态监测PCT，优化感染性疾病管理
作为血清降钙素（CT）的前肽物质，PCT在炎症刺激特别是细菌感染或脓毒血症状态下，机体各个组织、多种细胞类型均可产生PCT并释放进入血液循环系统。PCT在感染开始后的最初3小时即可测得，6-12小时后可达到最高峰值，与传统的生物标志物相比，PCT的半衰期接近24小时，且几乎不受肾功能状态、激素治疗的影响。独特的生物学特点，使PCT对机体感染的反映具有快速准确的特征。研究证明，在诊断感染性疾病时，PCT的敏感度和特异度均优于其他标志物。动态监测PCT水平有助于疾病早期诊断、指导抗生素治疗、评估病情进展程度、判断预后结果，其临床意义已经得到了广泛的认可。
《美国重症****患者新发发热指南》（2008版）认为：血清PCT水平与内毒素活性检测可以用作鉴别感染是否发热或脓毒症表现的原因一种辅助诊断工具（2级推荐）；《欧洲****下呼吸道感染欧洲指南》（2011版）推荐PCT检测可以用于指导停用抗生素，指导缩短治疗疗程、显著改善社区获得性肺炎（CAP）病情严重程度评估风险、有助于检测出需要抗生素治疗的慢性阻塞型肺疾病的加重患者。
2012年9月发表的《降钙素原PCT急诊临床应用的专家共识》（以下简称为"共识"）指出：脓毒症患者的PCT水平明显高于非脓毒症患者。细菌性脓毒症患者的PCT水平显著高于非细菌性脓毒症。且PCT升高对细菌感染导致的脓毒症特异性很高，因此可作为诊断脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标志物。如《共识》建议，PCT质量浓度低于0.05ng/ml为正常值；当PCT质量浓度介于0.05－0.5ng/ml之间，患者无或轻度全身炎症反应，可能为局部炎症或局部感染，建议查找感染或者其他导致PCT增高的病因；PCT质量浓度在0.5－2ng/ml区间浮动，表示中度全身炎症反应，可能存在感染，也可能是严重创伤、大型手术、心源性休克等情况，建议查找可能的感染因素，如果发现感染、建议6-24小时内复查PCT；当PCT质量浓度升至2－10ng/ml，很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，具有高度器官功能障碍风险，建议每日复查PCT。如果PCT持续水平（>4天）：重新考虑脓毒症治疗方案；而当PCT质量浓度超过10ng/ml时，几乎均为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险，建议每日监测PCT以评价治疗效果。
在一项纳入巴西圣保罗大学附属医院592位ICU中长期（>6天）住院重症患者的研究中，所有患者由主治医师采用美国胸科医师学会和危重病医学会（ACCP-SCCM）分类标准进行评估，每日检测患者的C反应蛋白（CRP）、PCT、IL-6水平。患者出院后进行独立的整体临床评估及ACCP-SCCM分类作为对照参考标准。研究结果表明，PCT鉴别诊断严重脓毒症/脓毒性休克的能力优于CRP（ROC曲线下面积为0.952），当其数值在0.5-1ng/ml之间时，提示应每日密切监测临床生命体征及PCT水平。
由于PCT水平能够准确反应治疗效果，因此动态监测PCT水平的变化趋势可以指导抗生素的合理应用，减少临床非必需抗生素的使用和ICU的再感染率，降低耐药率和不良反应发生率，减少脓毒症患者的住院时间。2013年发表于BMCInfectiousDiseases的一篇回顾性研究分析结合了2005-2009年期间按PCT指导流程治疗脓毒症及器官功能衰竭的141名ICU****患者的数据，设定如出现以下情况则停止抗生素治疗：1）感染的临床症状体征改善，PCT水平降至≤1ng/ml；或2）PCT水平>1ng/ml，但在3天内下降原水平的25-30%。研究结果证实，与2005年基线数据相比，抗生素治疗时间以每年1.0天的速度从14.3±1.2天下降至2009年的9.0±1.7天(p=0.02），而ICU再感染率以每年35.1%的速度从0.31±0.07下降至0.08±0.06（p=0.014），28天死亡率平均每年减少22.4%（p=0.133），ICU住院天数减少2.7天/年(p<0.001）。因此，在真实临床环境中，应用PCT指导抗生素治疗可减少ICU脓毒症患者的抗生素治疗时间，且不影响临床预后。
此外，动态监测PCT水平对于ICU脓毒症患者死亡率与存活率有很好的预测作用。在最初72小时重症监护期间，应密切关注患者PCT水平的变化，进行反复的风险评估。据统计，72小时内PCT下降至少80%时，死亡率阴性预测值约为90%。当PCT水平不下降或升高时，死亡阳性预测值约达50%。
PCT联合IL6--优秀的脓毒症预测指标
作为白细胞介素的一种细胞因子，白介素6（IL-6）主要由巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞产生，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。一项内毒素刺激的人体试验显示，IL-6的血清浓度水平增高早于PCT和CRP，证明IL-6作为生物标志物可能具有早期诊断的价值。尽管IL-6半衰期只有1小时，但是能够在感染早期快速升高实现早期预测，同时其升高水平与疾病严重程度、死亡率相关，可作为有效的预后指标。在重症医学/急诊、早发型新生儿脓毒症、创伤危险分层/预后、术后风险等领域的应用，尤为突出。
一项以539例急诊****患者为对象的单中心前瞻性随访研究，在入院时采集患者血样本，将患者分为5组--无SIRS或细菌感染（59例）、细菌感染但无SIRS（68例）、SIRS但无细菌感染（54例）、脓毒症（309例）和严重脓毒症（49例），用罗氏诊断试剂盒ECLIA测定IL-6水平变化，旨在研究CPR、PCT和IL-6在急诊科鉴别严重脓毒症的诊断价值。研究发现，急诊入院时，IL-6与PCT的中值，严重脓毒症组显著高于其他组，可作为严重脓毒症的早期预测指标。
作为脓毒症预后的生物标志物，入院时IL-6>1,000ng/ml，预示患者死亡高风险。老年脓毒症患者，出院时IL-6较高者，全因死亡率较高。对脓毒症患者的0、12、24、48、72、96小时连续监测发现，脓毒症生存者的IL-6水平快速降低，24小时可以降低86%，而脓毒症死亡患者IL-6水平则会延迟降低。
脓毒症是新生儿发病和死亡的主要原因之一，每1,000名新生儿中就可能有1-10人发病。按照发病时间，新生儿脓毒症可分为早发型（出生后72小时内）和迟发型（出生后72小时后），而早发型新生儿脓毒症的临床症状和体征比较模糊，出现呼吸窘迫和过敏性的现象不典型，不易与其他非感染性疾病鉴别诊断，其临床结局与早期治疗直接相关。因此实现早期诊断，选用合适的抗生素治疗十分重要。IL-6是早发型新生儿脓毒症最有力的预后指标。抗生素治疗24小时时，IL-6水平在生存患者中降低，在死亡患者中持续升高。一项对123例疑似早发型脓毒症的新生儿进行的研究发现，PCT和IL-6联合检测具有高敏感性（71%）和高特异性（88%）（PCT界值为25ng/mL，IL-6界值为250pg/mL），能够预测早发型新生儿脓毒症。
创伤患者和术后患者亦有发生脓毒症的风险，应用生物标志物检测有助于其诊断和预后。研究表明，创伤后第1天，最后发展为脓毒症的患者IL-6水平最高，创伤后1－5天，最后发展为脓毒症的患者PCT水平均高于感染的非脓毒症患者，因此PCT和IL-6联合应用能快速准确鉴别脓毒症患者。在创伤患者到达医院后4小时内，IL-6水平与创伤程度呈正相关。在入院后各个时间节点，死亡患者的IL-6水平显著高于生存者。因此，IL-6可以帮助创伤患者进行危险分层和预后评估。而在术后脓毒症生存患者中，PCT和IL-6浓度水平显著低于脓毒症死亡患者。PCT和IL-6可以作为创伤及术后患者脓毒症和死亡风险的早期预测指标。
值得注意的是，IL-6并不是感染的特异性指标，细菌感染、病毒感染、自身免疫、外伤等均会引起IL-6升高。在实际操作中，即使是在血标本采集后，内毒素和一些细胞因子可能诱导IL-6产生，标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏。IL-6仅是一个生物学指标，临床上只能帮助确诊，并不能作为排除脓毒症或高风险患者的诊断标准，所有的临床诊断及治疗策略的制订仍都必须结合患者的临床症状和其他检查结果进行综合判断。PCT联合IL-6检测可以避免单一指标对感染类别判断的误差，及时帮助临床医师尽快确定患者的治疗方案，进而提高患者治疗成功率，具有重要的临床应用价值。(生物谷Bioon.com)
{:1_7:}学习新知识了{:1_7:} 刚刚学了一位老师发的送检率知识，有又有老师上传降钙素原，白介素6的知识，受益匪浅。
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