严重脓毒症的抗微生物制剂选择
严重脓毒症的抗微生物制剂选择2014-06-30 11:51来源：中国小儿急救医学作者：刘春峰
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在世界范围内，脓毒症仍是婴幼儿及儿童的首位死因，据估算每年约有160万儿童死于脓毒症。虽然近20年来对脓毒症的本质有了深入了解，但关于脓毒症的研究进展并未非常有效地应用于临床，目前，脓毒症的治疗仍是抗感染及综合支持治疗为主的策略，及时合理的抗生素运用与预后密切相关。
1抗生素在脓毒症治疗中的地位
脓毒症实际上是机体对外来病原侵袭的一种反应，没有感染就不可能有脓毒症；反之，没有机体针对病原入侵的反应，也同样没有脓毒症。病原微生物侵入机体后启动机体固有的免疫反应，激活多个系统和器官的防御反应，临床上可表现为全身性炎症反应。
这些系统的激活及其各系统之间复杂的“网络对话”，在防止感染的扩散、消灭病原方面有积极的意义；而在另一方面，过度且持续的炎症反应又是导致机体损害的重要因素，这就解释了为什么抗生素能够消灭细菌，却仍然避免不了一些患儿的死亡。过度炎症反应导致的细胞因子及炎症介质的消耗也会使机体处于免疫麻痹状态，同样增加了患儿对各种感染的易患性，也是导致再次感染甚至死亡的重要原因。
持续存在的病原微生物及持续的机体反应是导致脓毒症患儿发生脓毒性休克、多脏器功能衰竭甚至死亡的主要原因。因此，不应片面地强调过度机体反应的危害而忽视病原微生物的作用。近年来，进行了一系列针对机体反应的治疗（抗炎或抗凝等），绝大多数都归于失败，说明不应只片面地强调机体过度反应在脓毒症发病中的作用，而无视病原微生物的致病作用。所以，在现有对脓毒症的理解和研究水平下，应当在循证医学的指导下进行综合性治疗，这样才能在一定程度上降低病死率。
任何企图找到万能的“魔弹”的想法在目前都是不现实的。而在综合治疗中，及时合理地抗微生物制剂治疗和及时清除病灶至关重要，是脓毒症治疗的基础。根据流行病学调查，绝大多数的脓毒症是由细菌感染引起的，因此，早期合理使用抗生素是降低病死率的关键环节。恰当的抗生素应用可以使50%以上的脓毒症患儿避免病情加重进展为严重脓毒症，使病死率下降10% ~15%。
很多证据说明早期合理使用抗生素能够显著降低病死率，对严重脓毒症每延误l小时给予恰当抗生素，病死率增加7.6%。虽然抗生素在严重脓毒症阶段的作用有限，但感染的控制仍然是抢救是否成功的基本保证，如果感染不能控制，再有效的脏器功能支持也无济于事。抗生素治疗时，需要抓住治疗时机，应用覆盖病原谱的有效抗生素并保证适当的疗程。适当的抗生素治疗不仅能明显降低病死率，还能缩短住院时间，减少医疗费用。因此，消除病原是今后脓毒症治疗策略的一个很重要的方面。
2抗生素在脓毒症治疗中的合理应用
除了及时使用抗生素与预后关系密切外，使用正确的抗生素（可以有效消灭病原菌的抗生素，药敏试验是敏感的或如果培养阴性的情况下，应符合某种病原在一特定环境下的指南推荐用药等）应该是另一决定预后的关键因素。在一项研究中，不正确的抗生素使用病死率显著增加(61.9%)，远高于正确抗生素使用的对照组(28.4%)。
在另一项5175例回顾性脓毒性休克的病例研究中，不正确的抗生素使用病死率较对照组增加5倍。因此，初始治疗中如果使用了不敏感的抗生素，病死率会显著增加。通常抗生素的选择分为经验性治疗（病原不明确时）和针对性治疗（病原明确），临床工作中，绝大多数的初始抗生素治疗都是经验性治疗，但这里的经验性治疗不是个人的经验，而是建立在流行病学、循证医学及患儿情况综合分析基础上所做出的判断，而且抗生素初始治疗需要考虑多方面因素。
2.1 流行病学资料 病原学检查及敏感抗生素的选择是合理使用抗生素的关键。流行病学资料很重要，应了解某一国家、某一地区、甚至某一医院某种疾病的常见病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况。在诊断脓毒症后一定要明确病灶（肺部感染、中枢神经系统感染、血行感染、泌尿系感染等），同时应确定有无潜在的感染病灶。
感染部位的确定有助于判断感染的病原，如泌尿系统感染、腹腔感染以革兰阴性菌为主，肺部感染以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌为主，皮肤软组织感染以球菌如金黄色葡萄球菌、链球菌为主，颅内感染以肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等为主。
明确院内或院外感染也是判断病原的重要参考，如社区获得性肺炎和院内获得性肺炎常见病原是不同的，细菌耐药性也不一致，因此，在选择药物时的决策也不同。患儿的年龄在分析病原时也是重要的参考，因为不同的年龄可能感染的病原也不同，以儿童社区获得性肺炎为例，婴幼儿通常以病毒为主要病原，细菌则以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主，而年长儿则以肺炎支原体、肺炎衣原体为主，细菌则以肺炎链球菌为主，新生儿期以溶血性链球菌、大肠杆菌等为主。所以，最初的经验性治疗都是根据流行病学资料选择抗生素。
2.2病情的判断病情严重程度的正确判断对经验治疗策略的确定和抗生素的选择至关重要。
普通感染可以给予相对窄谱的一线用药；对严重脓毒症、脓毒性休克则适用“重拳出击”的原则，要求抗菌谱广覆盖及联合应用抗生素，并且考虑耐药问题，待病情稳定后，应根据病原学检查结果进行针对性治疗。比如对于一个来诊时已经脓毒性休克的患者，我们会将碳青霉烯类药物和万古霉素一起应用，不但起到广覆盖，还考虑了细菌的耐药性问题，目的是在最短时间内控制细菌的增殖，减少病原载量，从而减轻机体的反应和损害。
但我们也反对不分病情轻重一律使用二、三线广谱抗生素，实际上，滥用广谱抗生素的问题很严重，并导致耐药菌甚至超级细菌的产生，需引起重视。比如一个脓胸的患者来诊时没有休克等严重脓毒症表现却很快用上泰能加万古霉素是错误的选择。此外，一旦明确病原则应进行针对性疗或降阶治疗。具体用药选择见表1。
2.3宿主的免疫状态 宿主如果是免疫妥协患者，如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期应用免疫抑制剂如激素等，化疗患者、***、肿瘤患者等，合并感染常容易机会菌感染，而且感染进展迅速，这样的患者一旦感染常难以控制，所以治疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖、重拳出击及联合治疗。
2.4单药治疗与联合治疗
原则上，最好应用单药解决问题。临床上，联合用药主要是为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率。
比如β内酰胺类与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，但在儿科由于药物不良反应的限制，氨基糖苷类、喹诺酮类等在儿科被限制使用，导致可供选择的药物种类很少，因此，目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，如考虑到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，常将β内酰胺类与大环内酯类抗生素合用，这已经得到了循证医学证据的支持；重症感染时，β内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物的合用是考虑到覆盖不同病原；再如治疗某些泛耐药细菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌类）时也采用联合用药。
2. 5 药物剂量和用药间隔 根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性药物，如多数青霉素类和头孢类药物就属于时间依2.8不良反应由于儿科患者的特殊性，用药要考虑可能的不良反应，如氯霉素可能产生灰婴综合征及骨髓抑制，一般情况下应避免应用；氨基糖苷类抗生素易产生耳毒、肾毒等不良反应，年幼儿应慎用。原则上已经存在肝肾损害，如果能够避免则应尽量避免可能有肝肾损害的药物。
2.9注重既往抗生素治疗对住院患儿抗生素耐药的影响 在选择抗生素时，抗生素用药史是重要的参考信息。无论经验性治疗还是针对性治疗都要注意细菌耐药问题，这已经成为脓毒症治疗成败的关键环节。铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌常是耐药率高、治疗最容易失败的病原，有时需要联合使用抗生素，以提高治愈率。
肺炎链球菌耐药率也有上升的趋势，需加以注意。如肺炎链球菌对大环内酯类耐药性我国达到接近100%，单用大环内酯类治疗肺炎链球菌感染有很高的治疗失败率，尤其是2岁以下的婴幼儿。这里需要说明的是，不是越贵、抗菌谱越广的药就适用于所有的感染，比如碳氢酶烯类药物是目前公认的“好药”，但在治疗肺炎链球菌性社区获得性肺炎时，未必是最佳的选择。
2. 10针对性治疗是最佳的治疗最佳的抗生素治疗应该是在明确病原情况下的治疗，因此，在开始经验性抗生素治疗前应首先进行及时的微生物培养，确定感染源和病原体。这对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也与治疗是否成功密切相关。即便初始治疗是经验性治疗，在整个治疗过程中都不应该忘记查找确切的病原。此外，相当数量的脓毒症患儿找不到病原学证据，但只要临床上高度怀疑细菌感染也要给予抗生素治疗。
综上，抗生素的应用仍然是脓毒症治疗最关键的治疗措施，合理应用抗生素可以明显降低脓毒症患儿的病死率。
2. 11 注意诊断是否正确 抗生素治疗效果不佳时应该考虑诊断，如是否细菌感染，是否特殊病原感染，如结核、布氏杆菌感染、真菌感染等，另外注意有无潜在病灶。
3脓毒症抗感染治疗的其他对策
脓毒症抗感染治疗是一个综合的工程，要考虑机体、病原微生物和抗生素的相互作用，在这当中，病灶的清除对感染的控制非常重要，否则仅仅依赖抗生素常达不到应有的效果。对于阑尾炎、腹膜炎、脓胸等外科感染患儿要尽早行外科手术治疗，如脓胸的患儿仅依靠抗生素治疗常达不到预期治疗效果，甚至用遍所谓的“高档”抗生素，而给予胸腔引流后仅使用一般抗生素患儿很快痊愈。
此外，提高机体的免疫力永远是最根本的抗感染措施，对免疫力差的个体应给予免疫支持治疗，这样抗生素才能发挥应有的作用。鉴于脓毒症存在免疫抑制问题，使用白细胞介素一7来刺激淋巴细胞增生并向感染部位聚集，该制剂已临床试用于艾滋病、丙肝及肝癌患者以增强免疫。PD-I是淋巴细胞表面受体，可以抑制T细胞增殖、
产生细胞因子及细胞毒作用，脓毒症时PD-l表达增加，采用PD-1拮抗剂能增加动物存活，可能成为将来免疫治疗的靶点。另外，血液净化可以同时清除炎症及抗炎介质，成为将来一个重要的免疫调节手段。
文章摘自《中国小儿急救医学》2014年4月第21卷第4期P199-202
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