真菌感染性眼病的临床诊断与治疗
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真菌性角膜炎由于各种真菌对于药物的敏感性有一定的差异，有条件时应做药物敏感试验。根据试验结果选择抗真菌类药物。一般曲霉菌感染比镰刀菌感染所致者预后要好。药物治疗效果不佳者，可选择做角膜移植或玻璃体切割手术。
青霉菌哪种方式增殖的？
A． 无性生殖
B． 有性生殖
近二十年来，真菌性角膜炎的患者不断增加，已经成为重要的致盲性角膜疾病。以往认为真菌性角膜炎的增加主要是由于抗生素及糖皮质激素的广泛应用，改变了眼局部的微环境，以及农药的大量使用导致土壤真菌生态平衡破坏所致，但是同时与眼科工作者对真菌性角膜炎的深入研究及不断认识，提高了临床诊断水平不无关系。
真菌仅次于细菌，是常见化脓性角膜溃疡第二位的病原体。在湿热带气候的地区更为常见。真菌是微生物环境中正常的组成部分，尽管眼睛持续暴露在这样的环境中，由于外眼防御功能的存在，正常情况下角膜极少被真菌感染。真菌性角膜炎的发生一般均有诱发因素存在，其中最主要的是角膜外伤，另外，眼表疾病，特别是泪液的异常、隐形眼镜配戴，以及抗生素和糖皮质激素长期应用也是常见的诱发因素。
至少有70属的真菌可引起角膜感染，主要是丝状真菌和酵母菌。丝状真菌的特点是能够产生菌丝，菌丝分为带有中隔的菌丝和无中隔的菌丝，大多数真菌性角膜炎是由带中隔菌丝的丝状真菌造成的，常见的有镰刀菌属、曲霉菌属、支顶孢及青霉菌属。酵母菌中主要有念珠菌属和隐球菌属。在世界范围内，镰刀菌属和曲霉菌属是最常见的真菌性角膜炎的致病菌，同时引起的病变也最为严重。
1．镰刀菌性角膜炎
镰刀菌属于自然界广泛存在的腐生或寄生性真菌，但在无人类活动的自然环境几乎不存在。随着现代化农业的进展，镰刀菌造成的土壤污染不断增加，随之，角膜镰刀菌感染也逐渐增多，70年代以来，感染病例有逐年增多的趋势，在真菌性角膜感染中，镰刀菌占首位。1）生物学特征与形态
在摄氏25-37度时，镰刀菌的菌落生长迅速，根据菌落不同而显示各种色彩。菌丝分枝伸长，从分隔处长出小分生孢子以及大分生孢子。大分生饱子呈现新月形或镰刀形，有多个中隔，中隔之间为一个细胞。小分生饱子不形成中隔，呈卵形或长椭圆形，小分生饱子对环境的变化具有很强的适应性。
大分生孢子是镰刀菌的特异性形态结构，具有鉴别其他丝状真菌的意义。不论是野生菌株，亦或患者分离菌株，均可查见大分生孢子。小分生孢子的特异性不强，如顶枝孢霉菌也可产生小分生孢子。
2）感染途径与病理
镰刀菌主要通过污染的土壤而污染植物，之后寄生在农作物上，属一种植物性病原体，也可分布在空气和有机废物。当受污染的植物枝叶或土沙等伤及角膜，真菌即有机会侵入角膜，产生角膜真菌感染。镰刀菌属中最常见的是茄病镰刀菌，其适宜生长温度为摄氏35度，此类真菌似乎与角膜有特殊的亲合力，极少造成人身体的其他部位感染。
镰刀菌侵入角膜组织后在实质内增殖，增殖方式可以是在角膜板层之间水平性生长，也可呈垂直方向的生长，并可以突破角膜后弹力层的屏障，向前房内生长，这类镰刀菌往往毒力较强。镰刀菌增殖的部位一般多位于溃疡的边缘，从此处作角膜涂片检查比较容易找到真菌的菌丝。
镰刀菌侵入角膜组织时，可直接对板层造成机械的损伤，同时产生多种毒素和蛋白酶类，如茄病镰刀菌至少能产生9种复合真菌毒素，破坏角膜组织。
3）临床表现
患者往往有植物、沙土等引起的角膜外伤史，或戴角膜软性接触镜及局部长期使用激素病史。镰刀菌引起的溃疡呈污秽的灰白色，边缘不规则，从溃疡的边缘可见白色的丝状物伸向实质内、前房积脓、脓液粘稠，角膜内皮斑形成、溃疡的周围可见卫星病灶及免疫环。
4）实验室检查
①涂片细胞学检查：病灶区刮片、前房、玻璃体吸刺液涂片，固定后染色涂片或直接用氢氧化钾、蓝墨水等湿片光学显微镜检查真菌。
②病灶区材料分离培养真菌：试管斜面培养或载玻片小培养镜下观察菌落特征有利于鉴定。刮片与培养结果相符或重复出现同一种真菌时更有病因学意义。3组织活检病理学检查。
5）治疗原则
（1）药物治疗
①匹马霉素：一般使用1-5%眼药水或5%的眼膏。每日6-8次点眼。根据症状也可适当增加点眼次数。副作用包括：过敏反应、角膜上皮毒性反应。
②咪康唑：1%咪康唑点眼液点眼，一次/每半小时或1小时。结膜下注射每次5-10毫克。全身用药一般以200毫克/次开始，每日3次静脉滴注。重症患者可每次用到800毫克。副作用包括休克、发疹、肝功能障害等。
③氟康唑：0.2%点眼1次/半小时或1小时。全身用药一般以100-200毫克口服或静脉滴注，每日一次或。副作用包括：肝、肾功能障害、消化道症状等。
④二性霉素B：用0.05%-0.2%二性霉素B点眼，1次/半小时或1小时。全身用药一般从0.25毫克/公斤体重开始, 逐渐增量至0.5毫克/公斤。全身用药的副作用包括：过敏反应、肝肾功能障害。
⑤特比奈芬：0.1%特比奈芬滴眼，1次/半小时或1小时。由于镰刀菌的变异株很多，对药物的敏感性差异也大，早期即应该联合两种或两种以上药物治疗。
（2）手术治疗
对重度患者，在炎症控制的条件下，行角膜移植手术，术后应继续抗真菌治疗。
2．曲霉菌性角膜炎
曲霉菌是一种典型的丝状菌，在眼真菌感染症中其比例仅次于镰刀菌，约占全部眼感染症中的10%左右。过去认为它主要引起外源性角膜感染及眼内炎，最近随着各种免疫功能不全患者的增加，它作为一种内因性的致病菌逐渐引起了人们的重视。曲霉菌除导致角膜炎外，还可引起眼内炎，偶见引起巩膜炎、结膜炎及泪囊炎。
1） 生物学特征与形态
曲霉菌占空气中真菌的12%左右，主要以枯死的植物、动物的排泻物及动物尸体为营养源，为寄生于土壤中的腐生菌。其形态特征是在分生孢子的头部有一个顶囊。目前已知的曲霉菌至少有170种以上，其中以 Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger,以及Aspergillus flavus为代表。各个菌种形成的菌落，颜色不一样，可用以菌种的鉴别。最适生长温度为25-30度。
2） 感染途径
曲霉菌引起的眼感染症中主要是由感染A.fumigatus和A. Flavus菌株所致。散布在空气中的分生孢子在有利的条件下，菌丝本身也可伸长增殖。菌丝形成隔壁即可产生两个独立的细胞。此外称做子囊孢子的有性孢子也具有增殖的能力。
3） 临床表现
患者多有植物刺伤、戴角膜接触镜或长期激素点眼病史。曲霉菌性角膜溃疡病灶呈硬性感、云雾状，边缘呈毛刷状，可见菌丝从溃疡中心伸向边缘实质，常有卫星病灶形成。溃疡病灶虽小，但前房炎症反应重，多伴有前房积脓、后弹力膜皱襞、内皮斑、角膜免疫环形成。
4） 实验室检查
直接镜检和分离培养是确诊的唯一办法。用做镜检的标本可做革兰氏、PAS、KOH Parker Ink染色。分离培养一般选择萨布罗培养基。对于角膜真菌感染应采取病变边缘部位的标本，分离率高。眼内炎则应取玻璃体液，过滤后镜检或培养，分离率高。
5） 治疗原则
抗曲霉菌药物
①氟康唑：对于曲霉菌效力较差，但具有副作用少、眼内移行性好及半衰期长等优点。同咪康唑混合注射，效果相加。该药可用做静脉滴注、结膜下注射、口服及点眼。咪康唑：抗曲霉菌的效力大于福康唑，但有肝功能障害及消化器症状等副作用。可用静脉滴注液稀释10倍后点眼。
②匹马霉素：对于角膜真菌感染效果较好。局部用药的副作用包括上皮生长障害、结膜充血及眼睑炎等。氟胞嘧啶：作用强，副作用大，采用口服。二性霉素B：作用强，副作用多，可静脉滴注、口服或点眼。对于眼内炎可采取玻璃体腔注药疗法。一般咪康唑25-50微克、二性霉素5-10微克/1次。
由于各种真菌对于药物的敏感性有一定的差异，有条件时应做药物敏感试验。根据试验结果选择抗真菌类药物。一般曲霉菌感染比镰刀菌感染所致者预后要好。药物治疗效果不佳者，可选择做角膜移植或玻璃体切割手术。
3．青霉菌性角膜炎
青霉菌与曲霉菌及念珠菌一样，属于不完全菌类，广泛地存在与自然界，在市区室内室外，该菌占空气中真菌的1/3。在角膜真菌感染症中，约占5%左右。青霉菌除可导致角膜炎外，也可引起结膜炎，偶尔引起巩膜炎、眼内炎及泪囊炎。
1）生物学特征与形态
青霉菌菌丝含有细胞壁，菌丝发出分生子梗，在梗的先端形成孢子称做小梗。小梗呈梳牙状排列形成笔状体penicillus，是鉴定该菌的特征性表现。真菌一般通过三种方式增殖，1无性生殖；2有性生殖；3准有性生殖。因为青霉菌缺乏有性生殖，故属于不完全菌类。无论是完全菌或不完全菌，一般通过无性生殖而增殖。如酵母样菌的发芽、菌丝先端的伸长或分歧、丝状菌形成无性孢子或分生孢子，都是典型的无性增殖。
2）临床表现
青霉菌引起的感染多有稻叶等植物刺伤角膜外伤史。由于该菌属于丝状菌，引起的病灶边界不清楚，呈羽毛状向前房扩展，形成内皮斑。
3）实验室检
角膜涂片镜检：角膜涂片标本或玻璃体沉渣，在玻璃片上擦抹后，做革兰氏、PAS或20%KOH Parker Ink染色镜检。分离培养：为最常用的鉴定方法。将分离株接种在萨布罗-葡萄糖或Czapek-Dox或Corn meal培养基上培养，最适温度为摄氏25-30度。青霉菌的菌落呈珍珠状、绵毛状或束状。颜色呈淡青灰色或淡灰绿色。通过显微镜观察分生孢子梗的形态、无性孢子的大小颜色及分枝情况。
4）治疗
抗青霉菌药物
目前使用的抗真菌药物主要有吡咯类及多烯类阻害核酸合成的药物。对于青霉菌首选氟康唑及咪康唑等。对于吡咯类不敏感时，可选用那他霉素。
①吡咯类：吡咯类抗真菌药物包括：氟康唑和咪康唑等。该类药物主要通过细胞色素P450的介入，阻断真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成。副作用少抗真菌力强。
②氟康唑：对于念珠菌，福康唑属于强力抗真菌药，可以局部或全身用药。对于角膜真菌感染可用注射原夜直接点眼或结膜下注射。全身用药应注意避免与异托拉康唑或咪康唑并用，以免发生不良反应。
③咪康唑：对于念珠菌该药的MIC为0.04-20微克/毫升,
抗真菌力很强。咪康唑基本上不溶于水，当以环氧树脂硬化的蓖麻油添加后，作全身用药时有可能引起休克，值得注意。对于内因性真菌性眼内炎，全身用药效果好。对于角膜念珠菌感染，可将注射剂以10倍生理盐水稀释后，点眼每小时1次。因该药的刺激症状重，作结膜下注射时，一般同利多卡因并用。
④异托拉康唑：念珠菌对该药很敏感。对于眼部念珠菌感染，口服效果佳。多烯类
该类抗菌通过与真菌细胞膜中的甾醇直接结合，破坏膜的结构而发挥杀菌作用。因细菌细胞膜不含有甾醇，故对于细菌无效。该药对于动物细胞的细胞膜中的胆固醇也具一定的亲和力，但是明显低于甾醇，故选择毒性不大，但副作用强。只有二性霉素B可全身用药，匹马霉素只能局部用药。
⑤匹马霉素：在点眼药物中，该药的抗菌效力最强。作为一种强力抗真菌药物，很少出现耐药现象。但是由于该药的移行性差，有时造成显著的结膜充血和角膜上皮水肿。
⑥二性霉素B：该药虽然具很强的抗真菌作用，但因为副作用大，目前已很少使用。全身用药时，一般以0.25毫克/公斤体重开始,然后逐渐加量。副作用包括畏寒、消化器症状，肝、肾功能障碍。局部用药一般采用0.1%眼药点眼，每小时一次。
⑦5-氟胞嘧啶：通过真菌细胞内的胱氨酸脱胺酶的作用使5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶阻碍RNA的合成。5-氟尿嘧啶进一步转化为5-脱氧氟胞嘧啶，阻碍胸苷酸合成酶的作用，而产生杀菌效果。人类的胱氨酸脱胺酶活性低，故该药的副作用不大。作为一种广谱抗真菌药物，真菌对它容易产生耐药性。通常口服，与二性霉素B并用。药物治疗效果不佳时，可在药物治疗的同时，行手术治疗。
4．白色念珠菌性角膜炎
白色念珠菌引起的真菌性角膜炎,起病一般都与机体免疫功能低下有关。白色念珠菌性角膜炎约占真菌性角膜炎的10-20%。
1）形态与生物学特征
念珠菌一般直径在3-5微米，菌体呈球形或长球形，归类为酵母型。一般以发芽或二分裂的形式增殖。随着菌芽的不断生长，可呈现假性丝状菌型，特殊条件下培养也可形成真性菌丝型。这种既可呈酵母型也可表现为假性菌丝型或真性菌丝型，称为二型性，其生物学意义尚不明确。念珠菌属于从属营养菌，能消化有机物，嗜气但是不能进行光合作用。为一种真核生物,最适生长温度为25度。细胞膜含有麦角甾醇，吡咯类和多烯类抗真菌类药物正是通过抑制细胞膜的麦角甾醇合成起抑菌作用。
2）感染方式
白色念珠菌是人体的正常菌群之一，通常状态下在结膜囊内增殖而极少致病。正常人结膜刮片培养，其检出率达7%，而患眼病、长期戴接触镜、长期使用抗菌素或激素点眼时，结膜囊的念珠菌检出率明显增高。一旦出现角膜上皮缺损，眼表面防御机制遭受破坏，即可感染角膜。
3）临床表现
多有角膜外伤或免疫抑制的病史。如长期使用免疫抑制剂或长期使用激素，则应首先考虑酵母菌特别是念珠菌感染的可能。念珠菌角膜感染初期，病变局限呈境界清楚的圆形，病灶一般局限在角膜基质内，不象丝状菌那样向前房内发展形成内皮斑。进展期病例也可能出现较重的前房炎症，甚至造成前房积脓。溃疡使角膜菲薄，但角膜穿孔的情况较丝状真菌少见。临床分度 轻度- 溃疡局限于角膜浅层，前房无炎症。中度- 溃疡面积扩大，基质产生脓疡。重度- 角膜水肿，后弹力层皱折，KP阳性，前房积脓。
4）实验室检查
①角膜刮片检查 ：取角膜溃疡边缘部分的病变组织在玻片上涂片，风干后以KOH Parker ( 20% KOH,20% Parker ink )染色 2小时以上，显微镜下400倍观察。真菌多位于角膜细胞的周围。念珠菌呈革兰氏染色阳性，PAS染色阳性。
②真菌培养 ：将采取的标本接种在沙保弱培养基上，PH值调节到5.6，培养温度为25-30度，培养期须要数日至2周。念珠菌的菌落呈黄白色奶油状，之后将标本再接种到血液琼脂或巧克力琼脂培养基上以确认有无细菌感染。
③真菌鉴定 ：根据菌落的形态、在玉米培养基上观察厚膜孢子的形成、或接种在血液琼脂培养基上观察真菌的发芽情况，确定为白色念珠菌。通过抗念珠菌特异抗体也可做真菌种鉴定。
5）治疗原则
根据临床所见，按病变程度分类并选择用药。轻度患者给予0.2%氟康唑或1%氟胞嘧啶点眼，每小时一次。氟康唑1 毫升结膜下注射，每日1-2次。伊曲康唑100-200毫克，每晚睡前口服一次。中度患者- 可加用1%咪康唑点眼，每小时一次。氟康唑100毫克静脉点滴，每日1-2次，角膜溃疡局部用5%碘酊烧灼，每日一次。重度患者-可加用5%那他霉素点眼，每小时一次。控制炎症的同时，行角膜移植手术。（镰刀菌主要通过什么途径感染角膜的？）
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