NEJM：肿瘤坏死因子抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用
2013-09-11 22:36 来源：丁香园 作者：tiancai_erbao文章要点：
丹麦哥本哈根大学健康和医学科学院海莱乌医院胃肠病科Ole Haagen Nielsen等医生以一个病例为中心，在本文中对TNF-α用于治疗炎症性肠病的各种临床应用问题、治疗机制、疗效以及可能存在的副作用进行了讨论和综述。在文章的最后作者给出了对该类患者进行治疗的建议。
病例介绍：
35岁男性患者。患有进展性克罗恩氏回肠及结肠炎。该患者8年前诊断患有克罗恩病，之前已进行过3个疗程使用泼尼松治疗。因其对糖皮质激素产生依赖，1年前开始使用硫唑嘌呤治疗（150mg/天）。现在该患者1周前出现右下腹疼痛，大便次数增加，每天8-9次。实验室检查结果提示血红蛋白为107g/ml，C反应蛋白为21mg/L。磁共振肠动描记法示回肠末端及结肠存在炎症。该患者就诊于一个胃肠病学医师。回肠结肠镜检查提示在结肠肝曲及回肠末端存在片状红斑以及溃疡形成。病理活检示肠粘膜存在急性和慢性肉芽肿性炎症。该胃肠病学医师建议使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗。
炎症性肠病：
炎症性肠病是一类病因和发病机制尚未完全明确的特殊肠道炎症。已知肠道粘膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在炎症性肠病发病中起重要作用，认为这是由多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染和免疫因素等。其主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种类型。溃疡性结肠炎主要表现为腹痛、腹泻和粘液脓血便。克罗恩病主要表现为腹痛、腹泻、瘘管形成、腹部包块等。两者均可伴有关节炎、贫血、营养不良、神经性厌食等肠外表现。病变范围可累及消化道全长，常见的并发症为消化道出血、肠粘连、肠穿孔、中毒性巨结肠等。发作特点为炎症活动期与缓解期交替出现。
炎症性肠病的病理学改变以及治疗的效果：
作为人体免疫系统的重要组成部分，肠道本身存在着正常的固有微生物菌群，能够识别并对肠道微环境的刺激产生反应。这种识别和复杂的相互作用维持了肠道内环境稳态，对于防止出现粘膜炎症有着重要意义。现在普遍认为炎症性肠病的发病原因即为持续性、不适当地扰乱了内环境的稳态，影响了肠道自身防御功能，造成固有菌群敏感性功能不全，进而使得人体获得性免疫发生缺陷。
在炎症级联反应诱发炎症性肠病的慢性肠道炎症过程中，促炎因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）起着关键作用。TNF-α抑制剂可以中和TNF-α诱导的信号转导，能够诱导产生TNF-α的免疫细胞的凋亡，并能够减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平。
最先发现可用于治疗炎症性肠病的TNF-α抑制剂为英夫利昔，是针对TNF-α的一种嵌合型抗体（25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列），可以特异性结合TNF-α有效治疗克罗恩病。之后为了减少嵌合型抗体在人体可能诱发的抗原抗体反应，人们又研制出了完全人源性的TNF-α单克隆抗体阿达木单抗以及特异性识别人TNF-α Fab段的赛妥珠单抗，均在治疗克罗恩病中取得了良好效果。近年来另一种TNF-α抑制剂戈利木单抗被证实可以有效治疗溃疡性结肠炎。非抗体可溶性TNF-α受体Fc段重组融合蛋白依那西普可以有效治疗炎症性肠病，并且因依那西普不像其他TNF-α抗体会引起肠粘膜T细胞凋亡，尚未发现明显的不良反应。
临床试验提供的证据：
大量临床试验数据表明TNF-α抑制剂能够有效治疗中-重度炎症性肠病。提高临床缓解率（特别是非激素依赖性临床缓解）以及在溃疡性结肠炎患者中降低结肠切除率。英夫利昔单抗对于合并瘘管形成的克罗恩病有着很好地治疗效果，而且在克罗恩病患者进行回肠切除术后4周内开始应用英夫利昔单抗或阿达木单抗可以有效预防肠道炎症的复发。这些TNF-α抑制剂不仅能够提高患者对糖皮质激素的敏感性并可有效促进病变肠粘膜愈合。
临床应用：
通常来说，对炎症性肠病的治疗采用“递增”策略。对于轻度患者首先使用5-氨基水杨酸类药物。对于轻型溃疡性结肠炎患者，5-氨基水杨酸类药物可以诱导临床缓解并预防复发。但该类药物对克罗恩病效果有限。
对于中-重度炎症性肠病患者以及部分对5-氨基水杨酸类药物无反应的轻型炎症性肠病患者可使用激素治疗。对于在激素治疗期间仍出现复发的患者（包括激素依赖性患者）可采用免疫调节疗法，使用巯嘌呤类药物或甲氨蝶呤。而对激素无应答或在使用免疫调节治疗期间仍有复发的患者可给予TNF-α抑制剂治疗。然而，对于不同种类的TNF-α抑制剂的疗效及安全性的比较仍缺乏实验依据。但现存的TNF-α抗体类药物对溃疡性结肠炎及克罗恩病均有较好的治疗效果。
因为TNF-α抑制剂可以干扰正常的炎症应答，所以在存在未控制感染（如肝炎、结核等）患者中禁用。在需要使用TNF-α抑制剂治疗患者用药前需对其预防接种情况进行详细了解及更新。一般情况下，进行免疫抑制治疗（包括应用TNF-α抑制剂）的患者在用药前需进行常规抗肺炎链球菌感染、抗流感病毒感染、抗人乳头状病毒感染等疫苗接种。在用药期间以及中止用药后3个月内应避免肝炎病毒疫苗的接种。另外TNF-α抑制剂禁止在具有严重充血性心力衰竭的患者中应用。对于存在癌症可能及中枢神经系统脱髓鞘病变的患者也应禁止使用该类药物。
英夫利昔的使用方法是静脉用药，第0、2、6周剂量为5mg/kg。之后每8周用药1次。阿达木单抗为皮下用药，初始剂量160mg/次，之后为80mg/次，每2周用药1次，之后可减量为40mg/次，每2周用药1次。塞妥珠单抗为皮下给药，初始剂量200mg/次，1周1次，之后为100mg/次，每2周给药1次，之后可减量为100mg/次，每4周用药1次。
在使用TNF-α抑制剂治疗期间，需监测中途合并其他感染的各项指标及体征。在开始用药前需进行尿常规、血常规、各种急性反应蛋白、肌酐、电解质及肝病酶类检查。在用药期间需监测肝功能情况。同时也要注意监测癌症及现有疾病（如心功能不全及糖尿病）的病变情况。
当存在对TNF-α抑制剂治疗无效的情况时，加大用药剂量、缩短用药间隔或更换不同类型药物可使部分患者再次获得临床缓解。据统计，1名70kg体重患者使用TNF-α抑制剂治疗第一年费用为19000美元，之后每年为15000美元。
副作用：
约10%的患者应用英夫利昔单抗治疗时出现急性输液反应。其中3%表现为发热及寒战。1%出现胸痛及呼吸困难。1%出现皮疹及荨麻疹。不超过1%的患者可能出现包括全身性过敏反应、抽搐、红斑疹、低血压等表现的严重输液反应。对于皮下给药的TNF-α抑制剂应用时不会引起输液反应，但在给药部位可能存在过敏反应。有极少数病人（少于1/1000）可出现血清病及白细胞破裂性血管炎。当患者出现黄疸或肝酶持续升高时应停止用药。少数患者可能出现神经系统脱髓鞘病变新发或原有疾病加重的情况。这类患者通常在诊断及时及中止用药后情况可明显改善。
在使用TNF-α抑制剂治疗期间具有发生感染的风险。例如败血症、鼻窦炎、肺炎、组织浆细菌感染、李斯特菌感染以及其他机会性感染菌感染的风险增加，也可导致潜伏性结核杆菌感染、B型肝炎病毒感染以及其他病毒感染的急性发作。临床试验数据证实，在单独应用TNF-α抑制剂治疗时严重感染的发病率并未显著高于未使用该类药物治疗的同类患者。
当联合应用糖皮质激素或巯嘌呤类药物时，发生包括非霍其金淋巴瘤、肺癌、皮肤癌及其他肿瘤的可能性增高。单独应用TNF-α抑制剂治疗患者癌症发病率并未显著高于对照人群。
仍存在不确定性的领域：
联用TNF-α抑制剂及免疫抑制剂的优越性被充分探讨。临床试验证实联用英夫利昔单抗及硫唑嘌呤对克罗恩病及溃疡性结肠炎的效果优于两药单用。英夫利昔单抗联用硫唑嘌呤不仅有着更好的临床应答而且抗英夫利昔单抗抗体的产生也明显减少。在目前提倡的“递增”治疗策略中，并未提出联用TNF-α抑制剂及免疫抑制剂。但治疗类风湿性关节炎的经验表明，早起联用TNF-α抑制剂及免疫抑制剂可以有效保存关节功能。所以部分胃肠病学专家也提议采用更积极的治疗方案，提倡尽早应用TNF-α抑制剂。但目前并无数据显示尽早应用TNF-α抑制剂对症状的控制优于现行的逐步递增方案。
另一重要问题是何时停止应用TNF-α抑制剂。有研究表明男性患者、未进行手术治疗患者、白细胞计数高于6.0*109/L，血红蛋白大于等于14.5g/L，C反应蛋白大于等于5.0mg/L，以及粪便钙卫蛋白大于等于300ug/L为停药复发的高危因素。当存在上述危险因素中的2项时，停药后1年内复发率约15%。间断性使用TNF-α抑制剂将明显增加患者体内出现抗药抗体的风险。对于何时停药、是否需要终身服用、采用何种给药方式更好至今缺乏大样本临床研究结果的支持。
用药指南：
2009年美国胃肠病学会提出的应用TNF-α抑制剂治疗的指南指出在中到重度且对传统糖皮质激素或免疫抑制剂治疗效果欠佳的克罗恩病患者推荐应用TNF-α抑制剂治疗。在2010年欧洲提出的指南中建议在存在激素耐药以及激素抵抗的克罗恩病患者中均推荐使用TNF-α抑制剂。对于溃疡性结肠炎患者同样在中到重度的患者、存在激素依赖或激素抵抗患者或是无法耐受足量激素或免疫抑制剂治疗的患者中推荐应用TNF-α抑制剂。并建议在对治疗出现应答的患者中维持使用。
本文涉及病例应用建议：
在本文涉及的病例中的克罗恩病患者在应用常规治疗后出现复发，处于炎症活动期，所以该患者为TNF-α抑制剂应用候选患者。在当前应用中，英夫利昔单抗应用最为广泛。但皮下给药的阿达木单抗及塞妥珠单抗在给药方面更便捷。在用药前，需仔细筛查患者是否具有乙肝、结核等慢性炎症。在该患者可以联合应用TNF-α抑制剂及硫唑嘌呤，但两药联用在超过12个月后的临床效果无法保证。
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